Investigadores del Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas, hallan mutación que disminuiría el efecto de la terapia de cáncer mamario. El estudio, publicado en la revista Cancer Cell, sostiene que la activación de mutaciones en HER2 (ERBB2) impulsa el crecimiento de un subconjunto de cáncer de mama y otros cáncer y tiende a coexistir con mutaciones sin sentido de HER3 (ERBB3).
Según detalla el doctor Arnaldo Marín de la Universidad de Chile y parte del equipo de investigación, para la investigación se obtuvieron “datos en colaboración con un ensayo clínico que agrupó a pacientes con tumores de diferente etiología, como mama, pulmón, vesicular, gástrico, pero que básicamente todos ellos compartían mutaciones en un gen que es el de nuestro interés como es el denominado ERBB2 y que sintetiza la proteína receptora del factor de crecimiento epidérmico humano 2, o HER2 por su sigla en inglés”.
A todos los pacientes se les dio una terapia dirigida para la mutación ERBB2, sin embargo, evidenciaron que los resultados fueron buenos, pero de corta duración. Incluso algunos de ellos generaron metástasis. “Al estudiar esos casos, encontramos como marcador potencial una segunda mutación en la proteína HER3. Eso nos hizo sospechar que esas mutaciones podían estar jugando un rol en la sensibilidad a esta terapia, que podía ser un predictor de resistencia”, aclara el doctor Marín.
Con este antecedente, centraron la investigación en el estudio del cáncer de mamas positivo a HER2, que caracteriza a aproximadamente uno de cada cinco casos de esta enfermedad y que suele ser más agresivo que otros tipos de cáncer mamario. “Las mutaciones de HER2 ocurren más que nada en las pacientes que son receptores hormonales positivos; es decir, es un mecanismo de resistencia a la terapia antihormonal observado en ellas y, por lo tanto, se ha desarrollado una terapia en específico para combatir ese blanco terapéutico. Pero, a pesar de ser una buena terapia, algunos pacientes igual progresaron a metástasis”, precisa.
La respuesta a este dilema estaría, entonces, en la mutación encontrada en HER3, que pareciera jugar un rol importante en la sensibilidad a la terapia. “Este hallazgo puede ser muy importante, porque permitiría, a priori, seleccionar a aquellas pacientes que van a ser candidatas a esta terapia. Por ejemplo, si la persona tiene mutación de HER2 y HER3, probablemente ese fármaco no será el más adecuado y habrá que buscar otras alternativas”, asegura Marín.
En este sentido, la medicina de precisión busca un tratamiento personalizado y útil para el paciente. Cada vez hay más evidencia de que un solo biomarcador es insuficiente para hacerse una figura real del paciente y su tratamiento. “Lo que todos desearíamos es que los biomarcadores fuesen muy simples, pero el problema se relaciona con la existencia de mutaciones en otros genes que cooperan y coexisten, cuyas proteínas interactúan y afectan vías de señalización. Entonces es perfectamente plausible que cuando hay más de un gen que afecta a una vía, estos se articulen para activar más fuertemente la vía a pesar de los tratamientos dirigidos para ella. Esto es lo que ocurre con esta mutación que logramos detectar como predictora de sensibilidad”, explica el candidato a doctor en Ciencias Médicas.
Hasta el minuto hay varias terapias en desarrollo que buscan esquivar los efectos deletéreos de HER3, pero ninguno con aprobación de uso en humanos. Hay varios anticuerpos dirigidos contra esta mutación y lo interesante es que parece que no necesita de ningún ligando para poder actuar, no requiere que haya un factor de crecimiento o alguna otra molécula, parece estar activo intrínsecamente.
“Lo que nosotros hicimos fue probar un fármaco que está aprobado para el uso en cáncer de mamas, pero tiene que ver con una proteína que se llama PI3Ka, modulándola con un inhibidor específico que se llama Alpesilib y que vimos que en nuestro modelo in vivo e in vitro que, de esta forma, se vuelve a tener sensibilidad ante el fármaco anti HER2”, sostiene.
Pese a ello, el doctor Marín, como parte de su tesis, se encuentra trabajando en una segunda mutación del gen. “De acuerdo con lo que hemos podido observar en los pacientes, uno podría inferir que hay potencialmente dos mecanismos de resistencia descritos; uno es la segunda mutación que coopera con la primera, que es lo que ocurrió con HER3, y otro es una doble mutación en el mismo gen: o sea, el gen HER2 tiene una mutación para lo cual se le da una terapia, pero el paciente progresa a metástasis, por lo que ahora se le agrega una segunda mutación”.
Para certificar que una mutación no existía antes de la terapia, se realiza secuenciación de genes de tumores sólidos y de plasma a través de una toma de muestra de la sangre del paciente, “lo que es más representativo de lo que está ocurriendo porque va más allá del tumor, mostrando lo que puede estar pasando en sitios alejados, como ocurre en las metástasis. A través de ese análisis detectamos que aparecía una segunda mutación en el gen HER2 en los pacientes que de alguna manera no respondieron a la terapia; cabe preguntarse si esa segunda mutación agrega resistencia a la terapia, y en eso estamos trabajando ahora”, precisa.
Esa técnica puede constituirse en un aporte en otro campo, como es el seguimiento terapéutico de los pacientes con cáncer. “Por ejemplo, en los pacientes con mutaciones de HER2, uno detecta en plasma lo que se llama la frecuencia alélica de esa mutación; si un paciente está respondiendo a la terapia, la frecuencia alélica va a ir bajando, porque disminuyen los clones que tenían esas mutaciones; al revés, si el paciente no está respondiendo esa frecuencia alélica se va a disparar. Saber eso permitiría modificar el tratamiento a tiempo, antes de lo que se pueda apreciar en imágenes; no se pueden hacer imágenes de control mensualmente, y en estos casos el tiempo es vital. Hay estudios incipientes en los cánceres más importantes, que muestran esa tendencia”, concluye.
