Investigadores de la Universidad de Chile se adjudicaron proyecto Fondecyt 2021 para analizar la efectividad de una nueva molécula que inhibe Orai1, proteína formadora de un canal de calcio involucrado en la contracción y remodelado arterial patológicos, e hipertrofia ventricular derecha, que ocurren en la hipertensión pulmonar neonatal por hipoxia perinatal.

La hipertensión pulmonar del recién nacido es un síndrome caracterizado por la hipercontractilidad y remodelación patológica de las arterias pulmonares, la disfunción endotelial y la hipertrofia del ventrículo derecho del corazón del recién nacido, todo lo cual compromete su supervivencia neonatal.

Según explica el Dr. Víctor Reyes, líder del proyecto, “los seres humanos durante la vida uterina tenemos una resistencia vascular pulmonar elevada y una presión arterial pulmonar alta, de manera que muy poca sangre pasa por la circulación pulmonar, debido a que la oxigenación se hace a través de la placenta; al momento de nacer, en condiciones fisiológicas  o normales bajamos rápidamente la resistencia pulmonar arterial, adelgazamos las paredes de las arterias pulmonares en cuestión de horas, y vasodilatamos el pulmón de manera que asume el rol de órgano intercambiador de gases cuando ya nacemos, y eso pasa en todos los mamíferos”.

Sin embargo, hay ocasiones en que esta transición falla y el recién nacido queda con una resistencia pulmonar alta que sigue aumentando postnatalmente, desarrollando un cuadro de hipertensión pulmonar neonatal. “Uno de los factores que puede producir esto es la hipoxia perinatal, como puede ocurrir en mujeres que cursan su gestación a más de 3.000 metros de altura, por ejemplo, que trabajen en minería o como operadoras turísticas, entre otros”, detalla el académico de la Universidad de Chile.

Dada sus características, la hipoxia perinatal crónica es uno de los principales factores de riesgo de hipertensión pulmonar en recién nacidos cuyo embarazo se produjeron a gran altura. La prevalencia de hipertensión pulmonar del recién nacido en tierras bajas es de 6.8 por 1000 nacidos vivos y aumenta al 10% de los recién nacidos en las tierras altas.

De momento, el único tratamiento aceptado universalmente para tratar la hipertensión pulmonar del recién nacido es el óxido nítrico inhalado y la oxígeno terapia, pero al menos 30% de los pacientes no responden. Otras terapias propuestas, basadas ??en la vasodilatación, “tienen una capacidad limitada para revertir la remodelación arterial pulmonar patológica y no están validadas clínicamente. Por tanto, se necesitan urgentemente nuevos medicamentos con acciones vasodilatadoras y anti-remodeladoras”, detalla.

Nueva droga en un modelo consolidado

El equipo en el Programa de Fisiopatología del Instituto de Ciencias Biomédicas, desarrolló un modelo de hipertensión arterial pulmonar en ovinos que pasan parte o toda su gestación en altura y que al nacer tienen muchas de las características de la hipertensión en humanos, como es la resistencia vascular pulmonar alta, remodelado arterial pulmonar patológico caracterizado principalmente por paredes arteriales pulmonares gruesas e hipertrofia del ventrículo derecho.

El modelo ovino se divide en dos grupos instalados en Putre. El primero experimenta su proceso de gestación, nacimiento y desarrollo postnatal temprano a 3.600 metros de altura. “Ese cordero es hipoxémico, tiene una PO2 de la sangre arterial que es baja, y tiene hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha y paredes arteriales gruesas”.

El segundo grupo está compuesto por hembras que quedan preñadas en tierras bajas pero que, a los 50 días de gestación –un tercio del período completo- sube a la estación experimental de altura, donde completa esta fase y, dos días después del nacimiento, la hembra y el recién nacido vuelven a tierras bajas para continuar el estudio allá. “Esos corderos también tienen hipertensión pulmonar, pero tienen la presión arterial de oxígeno en la sangre o PO2 a niveles normales, imitando bien a un modelo de hipertensión pulmonar que es resistente a la oxigenación”.

En ese modelo “nos preguntamos si el calcio, que es mensajero intracelular esencial para el remodelado y la contracción vascular, podría estar involucrado. Nos encontramos con que había un tipo de señalización por calcio, como son los canales activados por depósito –que dejan entrar calcio en respuesta a una señal del retículo endoplásmico desde el interior de la célula a la membrana plasmática-  que en modelo de hipertensión pulmonar adulta se ha visto que está aumentado en células musculares lisas de la arteria pulmonar, llevando a que estén en estado proliferativo y así  aumente el grosor de sus paredes, contribuyendo además a la vasoconstricción en respuesta a hipoxia, entre otras cosas. Esta vía de señalización por calcio está formada por múltiples proteínas pero una de ellas, conocida como Orai1, forma el poro de este canal, permitiendo la entrada inicial de calcio que después es amplificada por otros mecanismos”.

Pero el problema es que hasta hace poco no había inhibidores selectivos específicamente para Orai1 que permitieran estudiar los resultados de su supresión, de manera que no era posible plantearse evaluar una posible terapia farmacológica, señala el investigador. “Nosotros trabajamos antes con otros inhibidores poco selectivos; demostramos que usándolos redujimos la hipertensión pulmonar neonatal y lo publicamos, pero esos datos no tienen traslacionalidad porque esos inhibidores son tan poco selectivos que no se pueden avanzar a estudios clínicos”.

Eso ocurrió hasta el año 2018, cuando apareció un inhibidor específico contra Orai1 como es CM4620, que pasó a estudios de fase clínica II para diversas patologías, “porque este canal está muy presente en las células inflamatorias y, por lo tanto, participa en el estallido inflamatorio que es causante de gran mortalidad en individuos con enfermedades como la pancreatitis o la neumonía por Covid-19. El NIH empezó estudios preclínicos de fase II y fase III que están demostrando que se le puede suministrar esta droga –inyectable endovenoso desarrollado por el Laboratorio CalciMedica con el nombre de Auxora- a pacientes en esos dos casos, arrojando un porcentaje de mejora que es significativo, de alrededor de un 40%”.

Así, con el actual proyecto Fondecyt “usaremos este fármaco para repetir los experimentos que realizamos con inhibidores inespecíficos, de manera de resolver algunas preguntas científicas de fondo también, usando nuestro modelo. Es decir, no sólo queremos demostrar que CM4620 podría revertir la hipertensión pulmonar neonatal, sino que queremos saber qué es lo que pasa si les damos algo que bloquea específicamente un componente del complejo, qué hay detrás es dentro de este complejo de señalización.  Estamos apostando que bloqueando esto vamos a poder revertir la hipertensión pulmonar neonatal con mínimos efectos colaterales y sistémicos, imperceptibles caídas en la frecuencia cardíaca y en la presión arterial sistémica, que son los efectos colaterales más indeseados de una terapia contra la hipertensión pulmonar: evitar que la vasodilatación que se produce en el pulmón ocurra en otros territorios del cuerpo. Y si esto ocurre, queremos estudiar cuáles son las vías de señalización conectadas con Orai1”.

-En caso de cumplirse las hipótesis experimentales planteadas, este proyecto podría abrir la puerta a futuros estudios clínicos para tratar la hipertensión pulmonar del recién nacido

-Dado que estamos haciendo una pregunta más en el área básica que clínica, el CM4620 es una herramienta que nos permite probar una farmacoterapia. Tiene que plantearse como terapia de complemento, que abre la puerta para estudiar la función de este canal en las formas adultas de hipertensión pulmonar también, pues siempre se está en busca de nuevos tratamientos.