El dolor ha sido reconocido durante mucho tiempo como una de las herramientas más confiables de la evolución para detectar la presencia de daño y señalar que algo anda mal: un sistema de alerta que nos dice que hagamos una pausa y prestemos atención a nuestros cuerpos.

Pero, ¿y si el dolor es algo más que una simple campana de alarma? ¿Y si el dolor es en sí mismo una forma de protección?

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) sugiere que ese podría ser el caso en ratones. La investigación, publicada el 14 de octubre en CelL, muestra que las neuronas del dolor en el intestino del ratón regulan la presencia de moco protector en condiciones normales y estimulan las células intestinales para que liberen más moco durante los estados de inflamación.

El trabajo detalla los pasos de una cascada de señalización compleja, que muestra que las neuronas del dolor interactúan directamente con las células intestinales que contienen moco, conocidas como células caliciformes.

«Resulta que el dolor puede protegernos de maneras más directas que su trabajo clásico de detectar daños potenciales y enviar señales al cerebro. Nuestro trabajo muestra cómo los nervios que median el dolor en el intestino se comunican con las células epiteliales cercanas que recubren los intestinos”, dijo el investigador principal del estudio, Isaac Chiu, profesor asociado de inmunobiología en el Instituto Blavatnik del HMS.

«Esto significa que el sistema nervioso tiene un papel importante en el intestino más allá de darnos una sensación desagradable y que es un actor clave en el mantenimiento de la barrera intestinal y un mecanismo de protección durante la inflamación», afirmó.

Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard han analizado la diafonía molecular entre las fibras del dolor en el intestino y las células caliciformes que recubren las paredes del intestino. El trabajo muestra que las señales químicas de las neuronas del dolor inducen a las células caliciformes a liberar moco protector que recubre el intestino y lo protege del daño. Los hallazgos muestran que el dolor intestinal no es un mero sistema de detección y señalización, sino que desempeña un papel protector directo en el intestino.

Una conversación directa

Nuestros intestinos y vías respiratorias están repletos de células caliciformes. Llamadas así por su apariencia de copa, las células caliciformes contienen una mucosidad similar a un gel hecha de proteínas y azúcares que actúa como una capa protectora que protege la superficie de los órganos de la abrasión y el daño. La nueva investigación encontró que las células caliciformes intestinales liberan moco protector cuando se activan por interacción directa con las neuronas sensibles al dolor en el intestino.

En una serie de experimentos, los investigadores observaron que los ratones que carecían de neuronas del dolor producían moco menos protector y experimentaban cambios en su composición microbiana intestinal, un desequilibrio entre los microbios beneficiosos y dañinos conocido como disbiosis. Para aclarar cómo se produce esta diafonía protectora, los investigadores analizaron el comportamiento de las células caliciformes en presencia y ausencia de neuronas del dolor.

Los autores descubrieron que las superficies de las células caliciformes contienen un tipo de receptor, llamado RAMP1, que garantiza que las células puedan responder a las neuronas del dolor adyacentes, que se activan por señales dietéticas y microbianas, así como por presión mecánica, irritación química o cambios drásticos de temperatura. Los experimentos demostraron además que estos receptores se conectan con una sustancia química llamada CGRP, liberada por las neuronas del dolor cercanas, cuando se estimulan las neuronas. Los investigadores encontraron que estos receptores RAMP1 también están presentes en las células caliciformes humanas y de ratón, lo que las hace sensibles a las señales de dolor.

Los experimentos demostraron además que la presencia de ciertos microbios intestinales activaba la liberación de CGRP para mantener la homeostasis intestinal.

«Este hallazgo nos dice que estos nervios se activan no solo por la inflamación aguda, sino también al inicio del estudio. El simple hecho de tener microbios intestinales regulares alrededor parece hacer cosquillas en los nervios y hace que las células caliciformes liberen moco», señaló Chiu. Este ciclo de retroalimentación, explicó el autor, asegura que los microbios envíen señales a las neuronas, que las neuronas regulen la mucosidad y que la mucosidad mantenga saludables a los microbios intestinales.

Además de la presencia microbiana, los factores dietéticos también desempeñaron un papel en la activación de los receptores del dolor, mostró el estudio. Cuando los investigadores administraron capsaicina a los ratones, el ingrediente principal de los chiles conocido por su capacidad para desencadenar un dolor intenso y agudo, las neuronas del dolor de los ratones se activaron rápidamente, lo que provocó que las células caliciformes liberaran abundantes cantidades de moco protector.

Por el contrario, los ratones que carecían de neuronas del dolor o receptores de células caliciformes para CGRP eran más susceptibles a la colitis, una forma de inflamación intestinal. El hallazgo podría explicar por qué las personas con disbiosis intestinal pueden ser más propensas a la colitis. Cuando los investigadores administraron CGRP señalizador de dolor a animales que carecían de neuronas del dolor, los ratones experimentaron una rápida mejora en la producción de mucosidad. El tratamiento protegió a los ratones contra la colitis incluso en ausencia de neuronas del dolor.

El hallazgo demuestra que CGRP es un instigador clave de la cascada de señalización que conduce a la secreción de moco protector.

«El dolor es un síntoma común de las afecciones inflamatorias crónicas del intestino, como la colitis, pero nuestro estudio muestra que el dolor agudo también desempeña un papel protector directo», dijo el primer autor del estudio, Daping Yang.

Una posible desventaja de suprimir el dolor

Los experimentos del equipo mostraron que los ratones que carecían de receptores del dolor también sufrían peores daños por colitis cuando ocurría. Dado que los medicamentos para el dolor a menudo se usan para tratar a los pacientes con colitis, puede ser importante considerar las posibles consecuencias perjudiciales de bloquear el dolor, dijeron los investigadores.

«En las personas con inflamación del intestino, uno de los principales síntomas es el dolor, por lo que se podría pensar que querríamos tratar y bloquear el dolor para aliviar el sufrimiento», dijo Chiu.

«Pero una parte de esta señal de dolor podría ser directamente protectora como un reflejo neural, lo que plantea preguntas importantes sobre cómo manejar el dolor con cuidado de una manera que no conduzca a otros daños», destacó.

Además, una clase de medicamentos comunes para la migraña que suprimen la secreción de CGRP pueden dañar los tejidos de la barrera intestinal al interferir con esta señalización protectora del dolor, dijeron los investigadores.

«Dado que el CGRP es un mediador de la función de las células caliciformes y la producción de moco , si estamos bloqueando de forma crónica este mecanismo de protección en personas con migraña y si toman estos medicamentos a largo plazo, ¿qué sucede? ¿Los medicamentos van a interferir con el revestimiento de la mucosa y los microbiomas de las personas?», enfatizó Chiu.

Las células caliciformes tienen muchas otras funciones en el intestino. Proporcionan un pasaje para los antígenos (proteínas que se encuentran en virus y bacterias que inician una respuesta inmunitaria protectora del cuerpo) y producen sustancias químicas antimicrobianas que protegen el intestino de los patógenos. «Una pregunta que surge de nuestro trabajo actual es si las fibras del dolor también regulan estas otras funciones de las células caliciformes», dijo Yang.

Otra línea de investigación, agregó Yang, sería explorar las interrupciones en la vía de señalización de CGRP y determinar si hay disfunciones en juego en pacientes con predisposición genética a la enfermedad inflamatoria intestinal.