La obesidad es ahora una epidemia mundial y está aumentando el riesgo de cáncer de las personas. El Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos enumera más de una docena de cánceres asociados con el sobrepeso y la obesidad. Pero no ha quedado claro cómo la obesidad aumenta el riesgo de cáncer. El laboratorio de Marsha A. Moses, Ph.D., en el Boston Children’s Hospital, ahora establece un vínculo directo, uno con posibles implicaciones para la detección y el tratamiento del cáncer. Su estudio se publica en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences .

Centrándose en un cáncer común, el cáncer de mama después de la menopausia, Moses y su equipo proporcionan pruebas convincentes de que la obesidad puede hacer que tumores previamente inactivos desencadenen la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis o neovascularización. Una vez nutridos con un suministro de sangre, los tumores crecen y se vuelven una amenaza mayor.

Luego, el equipo demostró, en ratones, que administrar un fármaco para inhibir la formación de vasos sanguíneos mantenía los tumores de mama en estado latente.

«Sabemos que una vez que los vasos sanguíneos invaden un tumor, el tumor puede comenzar a crecer exponencialmente», dice Moses, quien dirige el Programa de Biología Vascular en el Boston Children’s. «Si podemos retrasar que los tumores escapen de la latencia o crezcan temprano, serían menos difíciles de tratar», afirmó.

Observar cómo los tumores escapan de la latencia

Dirigidos por Roopali Roy, Ph.D., los investigadores crearon un modelo complejo con ratones menopáusicos obesos que les permitiría observar la neovascularización tumoral en tiempo real. Luego inyectaron células de tumor de mama humano, que contienen una enzima llamada luciferasa, en las almohadillas de grasa mamaria de ratones obesos y delgados.

Finalmente, para detectar la invasión de nuevos vasos sanguíneos en los tumores, inyectaron otro compuesto, luciferina, en el torrente sanguíneo de los animales. Cuando la luciferasa y la luciferina se encuentran, se encienden como una señal bioluminiscente, lo que indica que los vasos sanguíneos han llegado al tumor.

Luego, el equipo rastreó el crecimiento tumoral posterior a través de una serie de estudios de imágenes.

Inicialmente, los tumores no se iluminaban porque no llegaban vasos sanguíneos (y, por lo tanto, luciferina). Pero dentro de tres a seis semanas, los vasos sanguíneos comenzaron a invadir los tumores de los ratones obesos, que se iluminaron dramáticamente. Por el contrario, los tumores en los ratones no obesos todavía estaban latentes a las 12 semanas.

Señales de las células grasas

Profundizando en el laboratorio, Roy y sus colegas encontraron que las células grasas de los ratones obesos secretaban niveles más altos de compuestos que promueven la angiogénesis: lipocalina-2, factor de crecimiento del endotelio vascular y factor de crecimiento de fibroblastos básico. Aparentemente, esto permitió que los tumores salieran de la latencia y comenzaran a progresar.

«Con la obesidad, las células grasas se vuelven muy grandes y, cuando esto sucede, se vuelven más hambrientas de oxígeno y comienzan a morir a través de la apoptosis, lo que a menudo conduce a la inflamación», explicó Roy.

«Esto hace que las células grasas secreten factores angiogénicos para traer más vasos sanguíneos y aumentar el suministro de oxígeno. Si hay un tumor latente en el tejido, ahora está rodeado por este microambiente angiogénico inflamatorio y puede activarse», detalló.

Cuando los ratones obesos recibieron sunitinib, un fármaco que inhibe la formación de vasos sanguíneos, se prolongó la latencia del tumor y aumentó la supervivencia sin tumor. El laboratorio ahora ha demostrado en múltiples modelos de ratones que tales inhibidores pueden mantener los tumores de mama en su estado latente.

Biomarcadores de obesidad y cáncer en orina

Moses ahora quiere traducir estos hallazgos a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, aprovechando su conocido biorepositorio de orina. La visión es examinar a las mujeres obesas o con sobrepeso para detectar cáncer de mama analizando su orina en busca de biomarcadores que indiquen que un tumor se ha vascularizado y ha comenzado a crecer, incluso antes de que sea palpable.

Las mujeres con un resultado positivo podrían ser tratadas con un inhibidor de la formación de vasos sanguíneos u otros medicamentos dirigidos para mantener el cáncer inactivo o al menos retrasarlo, dice Moses. Su equipo ya identificó un panel de biomarcadores urinarios y está validando su utilidad en diferentes tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama.

En una investigación relacionada, el equipo está comparando muestras de orina de mujeres antes y después de la cirugía bariátrica por obesidad para ver si los biomarcadores cambian después de la cirugía. Si alguna de las mujeres desarrolla cáncer de mama, el equipo puede buscar marcadores en sus muestras de orina anteriores que podrían haber predicho el cáncer.

Analizando el tejido graso

Los investigadores también están explorando cómo cambia el tejido adiposo en el contexto del cáncer a través de un biodepósito de adipocitos (células grasas) de mujeres pre y posmenopáusicas, el primero de su tipo. En asociación con la cirujana mamaria Susan Pories, MD, y Meg Lotz, Ph.D., en el Hospital Mount Auburn y el Centro Médico Beth Israel Deaconess, obtuvieron tejido adiposo (grasa) que rodea los tumores mamarios que se extirparon quirúrgicamente. A modo de comparación, obtuvieron tejido adiposo mamario de mujeres sanas que se sometieron a una cirugía de reducción mamaria.

«Podemos usar secuenciación de ARN y otros enfoques para buscar diferencias en qué genes se activan y desactivan, y proteómica para ver qué factores secreta el tejido», señaló Roy agregando que «luego podemos probar estos factores para ver cómo afectan las células tumorales. Una vez que tenemos una lista de objetivos, podemos intentar eliminarlos, en un plato y en ratones vivos, para ver si eso afecta la progresión del tumor”.

A través de estos y otros recursos, el objetivo final del laboratorio es obtener información sobre los cánceres relacionados con la obesidad en general.

«Finalmente se está apreciando la asociación entre la obesidad y varios tipos de cáncer. Tenemos la oportunidad de identificar los mecanismos subyacentes a estas asociaciones y aprovecharlos para desarrollar terapias y diagnósticos para estos tipos especiales de cáncer «, destacó Moses.