Un estudio identifica mutaciones genéticas que contribuyen a la epilepsia en adultos

La epilepsia afecta aproximadamente a 1 de cada 26 personas y la forma más común, conocida como epilepsia del lóbulo temporal (ELT), a menudo no se puede tratar adecuadamente con medicamentos anticonvulsivos.

Los pacientes con esta forma de epilepsia pueden requerir neurocirugía para aliviar las convulsiones. Los orígenes y la progresión de la afección no se comprenden bien, y no ha quedado claro si las mutaciones genéticas pueden contribuir a la ELT.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de Mass General Brigham, en colaboración con colegas del Boston Children’s Hospital, publicada en JAMA Neurology, arroja nueva luz sobre el papel de las mutaciones somáticas (alteraciones del ADN que ocurren después de la concepción) y sugiere el potencial de usar terapias existentes contra el cáncer para tratar la ELT, que es resistente a los medicamentos anticonvulsivos.

“Es probable que las mutaciones somáticas sean una causa subestimada y significativa de enfermedades neurológicas, en particular de la epilepsia”, dijo el coautor principal Sattar Khoshkhoo, MD, del Departamento de Neurología del Brigham and Women’s Hospital, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham.

“Y como epileptólogo que se enfoca específicamente en la genética de la epilepsia en mi práctica clínica, mi suposición subyacente es que toda la epilepsia se debe a causas genéticas hasta que se demuestre lo contrario. Estamos descubriendo más y más vías genéticas nuevas en la epilepsia, lo cual es importante porque nuestro objetivo es ofrecer tratamientos más específicos para pacientes individuales y ofrecer orientación sobre quién se beneficiaría de un tratamiento frente a otro”, resaltó.

Nueva vía de posibilidades terapéuticas

“Nuestros resultados brindan la primera visión sólida de esta forma más común de epilepsia en adultos”, dijo el coautor principal Christopher Walsh, MD, Ph.D., del Boston Children’s Hospital.

“Muestra que las epilepsias que generalmente no son hereditarias aún pueden ser genéticas en su mecanismo. Y la vía genética específica que hemos identificado, RAS/MAPK, abre toda una nueva vía de posibilidades terapéuticas, ya que los medicamentos contra el cáncer que se dirigen a esta vía pueden tienen usos inesperados en la epilepsia”, valoró.

Para descubrir mutaciones somáticas, Khoshkhoo y sus colegas realizaron un estudio de asociación genética de casos y controles, analizando el ADN de muestras de tejido cerebral recolectadas de 105 pacientes con epilepsia y 30 controles entre 1988 y 2019. El equipo secuenció porciones del genoma que codifican proteínas (exoma completo secuenciación ) y analizó ubicaciones específicas en el genoma (secuenciación de panel de genes), con cada región genómica secuenciada más de 500 veces en promedio.

El equipo identificó 11 mutaciones somáticas que estaban enriquecidas en el hipocampo, la región del cerebro donde normalmente se originan las convulsiones, de 11 pacientes con ELT resistente al tratamiento. Todas menos una de las 11 mutaciones estaban conectadas a una vía genética específica conocida como vía RAS/MAPK.

Medicamentos contra el cáncer

Este hallazgo es particularmente importante porque se han desarrollado varios medicamentos contra el cáncer para atacar la vía RAS/MAPK. Si los resultados del estudio se confirman y validan, dichos medicamentos podrían probarse para el tratamiento de ELT.

Además de sugerir un camino potencial hacia el tratamiento, los hallazgos también podrían usarse para ayudar a informar las decisiones de tratamiento para los pacientes que albergan o no estas mutaciones somáticas.

“Este trabajo es emocionante porque identifica objetivos farmacológicos potenciales que se pueden modular con agentes anticancerígenos reutilizados y aprobados por la FDA. Esto sugiere el potencial de un tratamiento médico racional y de precisión para un problema que actualmente tratamos mediante la eliminación de una parte significativa de el lóbulo temporal con neurocirugía», dijo Kristopher Kahle, MD, Ph.D., presidente de la Facultad de Medicina de Harvard y jefe de Neurocirugía Pediátrica en el Hospital General de Massachusetts, miembro fundador de Mass General Brigham.

Los autores señalan que su estudio incluye muestras solo de pacientes cuya enfermedad fue lo suficientemente grave como para requerir cirugía y es posible que no se pueda generalizar a pacientes con una enfermedad menos grave.

Además, las muestras de estos pacientes pueden tener más cicatrices y muerte celular por convulsiones. Esto podría significar que las mutaciones somáticas que detectaron pueden ser mucho más frecuentes que las tasas encontradas en este estudio.

Los investigadores planean probar una mayor cantidad de muestras de hipocampo y usar modelos celulares para probar medicamentos preexistentes.

“Nuestros hallazgos apuntan al potencial para desarrollar el primer tratamiento modificador de la enfermedad en ELT”, dijo Khoshkhoo. “Ser capaz de proporcionar un diagnóstico genético tiene implicaciones para la toma de decisiones clínicas y podría señalar un nuevo día para el tratamiento”, agregó.

Compartir este artículo

Artículos relacionados

Años antes de que los ovillos de tau aparezcan en los escáneres cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer, una prueba de biomarcadores desarrollada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh puede detectar pequeñas cantidades de la proteína tau propensa a agruparse y sus formas patológicas mal plegadas que ensucian el cerebro, el líquido cefalorraquídeo y potencialmente la sangre, sugiere una nueva investigación publicada hoy en Nature Medicine.
Investigadores del Mass General Brigham (Estados Unidos) han descubierto que una proteína conocida como granzima K (GZMK) impulsa el daño tisular y la inflamación al activar el sistema del complemento contra nuestros propios tejidos. Sus hallazgos no solo reformulan la comprensión centenaria del sistema del complemento, sino que también abren nuevas vías para terapias que podrían bloquear específicamente esta vía dañina en pacientes con enfermedades autoinmunes e inflamatorias.cien
Los médicos de la Universidad Queen Mary de Londres, Barts Health NHS Trust y University College London han liderado el desarrollo de una terapia térmica dirigida (Triple T) simple y mínimamente invasiva que tiene el potencial de transformar el tratamiento médico de una causa común, pero comúnmente pasada por alto, de presión arterial alta.