Desde su descubrimiento en la década de 1990, la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) ha sido considerada como un objetivo principal en los tratamientos contra el cáncer. La molécula PD-1, un receptor de punto de control que a menudo se encuentra en la superficie de las células del sistema inmunitario, funciona como una especie de interruptor de «apagado» que evita que las células inmunitarias ataquen a otras células.

Tras su descubrimiento, que revolucionó la oncología y le valió el Premio Nobel en 2018, los investigadores desarrollaron nuevos fármacos para bloquear la PD-1 y liberar el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer. Sin embargo, los tratamientos que aprovechan la PD-1 solo son eficaces en una pequeña fracción de los pacientes con cáncer, lo que pone de relieve la necesidad de una comprensión más profunda de cómo funciona la PD-1. Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las funciones de la PD-1 proviene de estudios en ratones, basados ??en el supuesto de que la biología de los roedores y los humanos funcionan de manera similar.

Los investigadores de la Facultad de Ciencias Biológicas y de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto que esta suposición puede ser errónea. En una evaluación exhaustiva de la PD-1 que incluyó nuevos análisis bioquímicos, modelos animales y una nueva hoja de ruta evolutiva que rastrea la PD-1 millones de años atrás, los científicos de la Universidad de California en San Diego y sus colegas de la Academia China de Ciencias han descubierto que la PD-1 en ratones es significativamente más débil que la versión humana.

El estudio, dirigido por el científico asistente del proyecto Takeya Masubuchi, reveló varias características del PD-1 previamente desconocidas, incluido un motivo (una secuencia específica de aminoácidos) que es muy diferente en roedores y humanos.

«Nuestro trabajo revela características específicas de la especie PD-1 inesperadas que tienen implicaciones para el desarrollo de mejores modelos preclínicos para PD-1», dijo el profesor asociado Enfu Hui de la Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, y autor principal del artículo.

«Encontramos un motivo en PD-1 que está presente en la mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos, pero que sorprendentemente falta en los roedores, lo que hace que el PD-1 de los roedores sea excepcionalmente más débil», detalló.

Los resultados del estudio se publican en la revista Science Immunology.

«Aunque muchas proteínas de ratones y humanos tienen secuencias similares, los receptores del sistema inmunitario suelen mostrar mayores diferencias», afirmó Masubuchi agregando que «nuestro estudio demuestra que estas diferencias de secuencia pueden dar lugar a variaciones funcionales de los receptores de puntos de control inmunitario en distintas especies».

Para profundizar en su análisis, los investigadores probaron el impacto de la humanización de PD-1 en ratones (reemplazando el PD-1 de ratón por la versión humana) a través del laboratorio del coautor principal, el profesor Jack Bui, en el Departamento de Patología. Descubrieron que la humanización de PD-1 alteraba la capacidad de las células inmunitarias (células T) para combatir los tumores.

«Este estudio demuestra que, a medida que la ciencia avanza, necesitamos tener una comprensión rigurosa de los sistemas modelo que utilizamos para desarrollar medicamentos y fármacos», dijo Bui.

«El hallazgo de que los roedores podrían ser casos atípicos en términos de actividad de PD-1 nos obliga a repensar cómo administrar medicamentos a las personas. Si hemos estado probando medicamentos en roedores y realmente son casos atípicos, es posible que necesitemos mejores sistemas modelo», sostuvo el investigador.

Para rastrear las diferencias entre el PD-1 de humanos y roedores a lo largo del tiempo, los investigadores colaboraron con el coautor principal, el profesor Zhengting Zou, y sus colegas de la Academia China de Ciencias. Descubrieron evidencia de una importante caída en la actividad ancestral del PD-1 de roedores hace unos 66 millones de años después del evento de extinción masiva del Cretácico-Paleógeno (K-Pg), que exterminó a los dinosaurios no aviares.

El análisis mostró que el gen PD-1 de los roedores es excepcionalmente débil entre todos los vertebrados. El debilitamiento puede atribuirse a adaptaciones ecológicas especiales para escapar de los efectos de los patógenos específicos de los roedores.

«Los ancestros roedores sobrevivieron al evento de extinción, pero sus actividades de receptores inmunes o su paisaje podrían haberse alterado como consecuencia de la adaptación a nuevos desafíos ambientales», dijo Hui.

Estudios futuros evaluarán el impacto de PD-1 en la actividad antitumoral de las células T en un contexto humanizado en varios tipos de tumores.