Los resultados de una investigación preclínica del Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte han identificado un cóctel de tres medicamentos diferentes que se pueden utilizar para generar células T CAR (células T con receptor de antígeno quimérico) más robustas para combatir el cáncer. Este hallazgo puede tener un impacto significativo en la mejora de la producción de células T CAR para uso clínico.
La inmunoterapia con células CAR-T implica la recolección de células T del sistema inmunitario de un paciente y su reingeniería genética en el laboratorio, para que reconozcan objetivos en la superficie de las células cancerosas cuando se las vuelve a infundir en los pacientes. Los pacientes tratados con ciertos tipos de células CAR-T pueden tener respuestas significativas a su cáncer, en particular cuando las células rediseñadas contienen un subconjunto de células inmunitarias identificadas como células madre de memoria T (T SCM ).
Los resultados de la investigación aparecen en Nature Immunology.
«Las células CAR-T producidas en el laboratorio para reinfusión pueden ser extremadamente diferentes de un paciente a otro y la falta de ciertos tipos de células en el producto final puede reducir significativamente la capacidad de estas células para persistir a largo plazo», dijo Gianpietro Dotti, profesor de microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina de la UNC y codirector del programa de investigación de inmunología de UNC Lineberger.
«Nuestro estudio demuestra que la adición de los medicamentos que hemos identificado durante el proceso de reingeniería permite la preservación de un subconjunto crítico de células responsable de la persistencia a largo plazo», señaló.
El trabajo fue elaborado por los autores correspondienstes Dotti y Yang Xu, Ph.D., mientras que Feifei Song, Ph.D., investigadora postdoctoral de UNC Lineberger, es la primera autor.a
Los investigadores, mediante experimentos de laboratorio y con ratones, identificaron varias enzimas llamadas quinasas (ITK, ADCK3, MAP3K4 y CDK13) que están involucradas en el enriquecimiento de células CAR-T similares a TSCM. En particular, se descubrió que ADCK3 y MAP3K4 eran posibles nuevos objetivos en las células T, lo que sugiere que un estudio más profundo de sus funciones y vías de señalización podría revelar información sobre cómo las células T se diferencian (cambian) para realizar funciones inmunitarias importantes.
La identificación de las quinasas permitió a los científicos realizar un sofisticado proceso de selección para buscar fármacos inhibidores de las quinasas que preservan células similares a TSCM en células CAR-T rediseñadas generadas tanto de donantes sanos como de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).
Dado que apuntar a una sola vía de señalización a menudo desencadena mecanismos defensivos compensatorios en las células cancerosas, los investigadores creyeron que el uso de varios inhibidores de quinasas que apuntan a múltiples vías no superpuestas podría tener el potencial de eludir esa compensación y lograr un mayor enriquecimiento de TSCM en productos de células CAR-T, mejorando la actividad antitumoral.
Los investigadores tenían razón.
Uno de sus hallazgos más sorprendentes fue la incapacidad de un inhibidor de quinasas solo para aumentar la frecuencia de ciertas células CAR-T similares a TSCM. En marcado contraste, el cóctel de tres fármacos inhibidores de quinasas aumentó de manera consistente la frecuencia de células CAR-T similares a TSCM tanto en donantes sanos como en pacientes con LLC que albergaban células T particularmente disfuncionales.
«Pusimos a prueba nuestra hipótesis en la LLC porque las células T de estos pacientes son células disfuncionales. La estrategia que proponemos no está adaptada a las neoplasias malignas de transmisión sanguínea, sino que es un concepto general aplicable a la producción de células CAR-T para todas las enfermedades», afirmó Dotti.
«Nuestro estudio también ayuda a demostrar las ventajas de los enfoques farmacológicos sobre los enfoques genéticos para enriquecer las células similares a las TSCM, ya que la mayoría de las terapias dirigidas a los genes no han demostrado ser muy eficaces en este ámbito», agregó.
Dotti y sus colegas dijeron que se necesita investigación adicional para determinar cómo los inhibidores de quinasas impulsan activamente la diferenciación de los TSCM antes de que el cóctel de medicamentos experimentales pueda estudiarse en un ensayo clínico. Pero creen que su cóctel de inhibidores de quinasas podría integrarse rápidamente en la fabricación de otros productos de células T, como los linfocitos que se infiltran en los tumores y que también se utilizan para combatir el cáncer.