Un equipo de investigación del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ha obtenido nuevos conocimientos sobre cómo el cuerpo forma grupos de células inmunes llamadas estructuras linfoides terciarias (TLS) en respuesta a amenazas externas como el cáncer.

Los TLS actúan como agentes de respuesta in situ del sistema inmunitario y se forman en tejidos crónicamente inflamados, incluidos los tumores, para reforzar la respuesta inmunitaria local. Comprender las señales moleculares implicadas en la activación de la formación de TLS en los tumores podría conducir a nuevos tratamientos de inmunoterapia para el cáncer.

«Las inmunoterapias actuales no funcionan en la mayoría de los pacientes con cáncer», afirmó el Dr. Vinod Balachandran, quien dirigió la investigación. El Dr. Balachandran es cirujano-científico del Programa de Oncología y Patogénesis Humana y Director del Centro Olayan para Vacunas contra el Cáncer (CCV) en MSK. «Para estos pacientes, se necesitan nuevas inmunoterapias que desaten un ataque más poderoso contra el cáncer. Los tratamientos que promueven la formación de TLS pueden lograrlo», señaló.

En su último estudio, publicado en Nature, el equipo utilizó modelos de ratón de cáncer de páncreas para identificar una nueva vía molecular que conduce a la formación de TLS. También demostraron que la focalización terapéutica de esta vía podría potenciar la formación de TLS en tumores y mejorar los efectos antitumorales en los ratones.

¿Qué son las estructuras linfoides terciarias?

La mayoría de las células inmunitarias se concentran en sitios anatómicos específicos llamados ganglios linfáticos. Esto les permite patrullar los tejidos de la región y responder a las amenazas percibidas, como la inflamación, las lesiones y el cáncer. Funciona bien si la amenaza es de corta duración, pero algunas amenazas, como el cáncer, no se pueden eliminar de inmediato.

Cuando esto ocurre, el cuerpo crea agregados de células inmunitarias (las TLS) en el tejido afectado. Estos puestos de avanzada del sistema inmunitario refuerzan la respuesta inmunitaria a nivel local. Las TLS aparecen en muchos tejidos, incluida la mayoría de los tumores, donde se las ha asociado con una respuesta favorable a los fármacos de inmunoterapia denominados inhibidores de puntos de control. Sin embargo, las señales que inducen la formación de una TLS no se comprenden por completo.

«La presencia de TLS en un tumor suele indicar una respuesta inmunitaria más activa y es un signo positivo de cáncer», afirmó el Dr. Balachandran agregando que «no se sabe con certeza qué moléculas y células participan en la creación de un TLS».

Las células inmunes citocinas IL-33 e ILC2 son fundamentales para la formación de TLS

Una investigación previa publicada en Nature por el equipo del Dr. Balachandran descubrió que un tipo inusual de célula inmunitaria llamada células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) podría tener efectos anticancerígenos en el cáncer de páncreas. Descubrieron que una molécula de señalización celular (o citocina) llamada interleucina-33 (IL-33) hacía que las ILC2 y las células T se expandieran en los tumores, lo que a su vez tenía un efecto anticancerígeno en ratones. Las interleucinas son un grupo de proteínas que regulan el sistema inmunitario y están involucradas en las respuestas inflamatorias e inmunitarias a las infecciones y el cáncer.

La nueva investigación del equipo revela nuevos conocimientos sobre la función anticancerígena de IL-33 y cómo esta molécula podría aprovecharse para la inmunoterapia.

El equipo del Dr. Balachandran encontró una asociación entre los marcadores de TLS y la actividad de IL-33 en tumores humanos, lo que sugiere que la citocina puede desempeñar un papel importante en la formación de TLS. Para comprobarlo, compararon modelos de cáncer de páncreas en ratones que contenían o carecían del gen que codifica IL-33. Descubrieron que los TLS no podían formarse en ausencia de IL-33.

Para confirmar que la citocina es necesaria para inducir TLS, los investigadores administraron una versión artificialmente producida de la proteína IL-33 de ratón directamente a los ratones. Esto estimuló la formación de TLS en tumores pancreáticos. El equipo continuó demostrando que la IL-33 activa las ILC2 para gestionar la formación de TLS y potenciar la actividad antitumoral en ratones, descubriendo una nueva vía de creación de TLS.

Diseño de un fármaco IL-33 para potenciar los TLS

Los investigadores se preguntaron entonces si esta vía podría aprovecharse para la inmunoterapia. Para desarrollar un fármaco de inmunoterapia que activara los TLS, el Laboratorio Balachandran colaboró ??con el Instituto Tri-Institucional de Descubrimiento Terapéutico para diseñar una versión humana optimizada de IL-33, un fármaco prototipo candidato para futuras pruebas en pacientes con cáncer. Como las proteínas IL-33 humanas y de ratón son muy similares, el equipo pudo probar la nueva molécula en modelos de cáncer de páncreas de ratón. El equipo se sintió alentado al descubrir que la IL-33 humana diseñada expandía los ILC2 y los TLS y potenciaba la actividad anticancerígena en los ratones.

«Cuando la forma humana del compuesto tiene este efecto en ratones, sugiere que la misma vía puede existir en humanos», afirmó el Dr. Balachandran. El equipo está actualmente completando estudios de laboratorio que prepararán el terreno para los ensayos clínicos del fármaco candidato IL-33.

Cómo los TLS pueden permitir la inmunoterapia para el cáncer de páncreas

Una nueva estrategia de inmunoterapia sería especialmente importante para tratar el cáncer de páncreas. Los inhibidores de puntos de control no han tenido tanto éxito en el tratamiento de esta enfermedad como lo han sido en el caso de otras neoplasias malignas, como el cáncer de recto y el melanoma.

«El cáncer de páncreas ha sido el ejemplo perfecto de cánceres que no responden a los fármacos de inmunoterapia disponibles en la actualidad», afirmó el Dr. Balachandran.

«Aunque todavía son preliminares, nuestros hallazgos son una prueba de concepto interesante de que abordar esta nueva vía podría ser eficaz. Estamos entusiasmados por avanzar con un fármaco candidato a IL-33 hacia la fase 1 de ensayos clínicos», concluyó.