Un equipo del Grupo de Investigación Max Planck de Inmunología de Sistemas de la Universidad de Würzburg ha identificado una fase previamente desconocida de la respuesta inmunitaria. Los resultados, publicados en Science, desafían las suposiciones tradicionales sobre el proceso denominado cebado de células T. Estos nuevos descubrimientos tienen importantes implicaciones para el desarrollo de vacunas e inmunoterapias celulares.

Los grupos de investigación dirigidos por Wolfgang Kastenmuller y Georg Gasteiger emplearon técnicas innovadoras de microscopía para observar cómo se activan y proliferan células inmunitarias específicas, conocidas como linfocitos T, durante una infección viral. Sus hallazgos revelaron mecanismos novedosos: el sistema inmunitario amplifica sus células de defensa de una forma mucho más específica de lo que se creía.

Las células T proliferan y se especializan durante la respuesta inmunitaria.

Los linfocitos T son células de defensa cruciales en el sistema inmunitario. Para detectar y destruir eficazmente las células infectadas en el organismo, los linfocitos T raros con la especificidad adecuada primero deben proliferar, expandirse y especializarse. Este proceso, conocido como cebado de linfocitos T, comienza cuando los linfocitos T se encuentran con células dendríticas (CD) en los ganglios linfáticos. Estas células presentan antígenos (fragmentos de patógenos) a los linfocitos T y los activan mediante diversas señales.

El proceso de activación dura aproximadamente 24 horas. Durante este tiempo, los linfocitos T permanecen en contacto con las células dendríticas (CD) y reciben instrucciones para especializarse. Posteriormente, se desprenden, migran y proliferan rápidamente. Algunos se convierten en células efectoras que combaten inmediatamente a los patógenos, mientras que otros se convierten en células de memoria, lo que permite una respuesta rápida ante futuras infecciones.

Sólo se seleccionan las células T más eficaces

El sistema inmunitario se enfrenta a la ardua tarea de identificar rápidamente, de entre un grupo extraordinariamente diverso de linfocitos T, aquellos capaces de reconocer específicamente un patógeno determinado. Estos linfocitos T seleccionados se expanden clonalmente durante el proceso de «preparación».

Katarzyna Jobin y Deeksha Seetharama son los primeros autores del estudio.

«Hemos descubierto que la activación de las células T implica no sólo una, sino dos fases distintas», explica Seetharama.
Si bien la primera fase de preparación sirve para activar una amplia gama de linfocitos T específicos, la segunda fase, recientemente identificada, se encarga de seleccionar y expandir específicamente los linfocitos T que pueden reconocer el patógeno con mayor eficacia. Esto garantiza que la respuesta inmunitaria se optimice para lograr la máxima eficiencia, explica Jobin.

«Hasta ahora, se asumía que solo existía una fase, en la que las células inicialmente activadas continuaban su función de forma automática. Sin embargo, lo que antes se desconocía era el proceso mediante el cual se seleccionan las células más adecuadas», añadió Kastenmuller.

Los hallazgos podrían conducir a enfoques terapéuticos mejorados

El equipo descubrió que las distintas fases de la respuesta inmunitaria se rigen por un proceso cíclico de activación de las células T. Tras su interacción inicial, las células T experimentan un período de desensibilización, durante el cual tardan de dos a tres días en estar listas para percibir señales adicionales a través de sus receptores. Esto marca el inicio de la segunda fase, recientemente descubierta, en la que se les reorienta y se activan aún más.

Los científicos pudieron demostrar que, en esta segunda fase, las células T se reagrupan con las células dendríticas (CD) y se activan de nuevo para potenciar su proliferación y especialización. Esto ocurre en áreas específicas de los ganglios linfáticos, a las que se accede gracias a la expresión de CXCR3 en las células T CD8+. Allí, reciben IL-2 de las células T auxiliares CD4+. Sin esta señal, las células T CD8+ no pueden proliferar de forma óptima, por lo que las células T CD8+ con fuerte unión a antígeno dominan la segunda fase y son abundantes en el pico de la respuesta inmunitaria.

En las infecciones crónicas y el cáncer, existen fases recurrentes de activación y desensibilización, lo que hace que los hallazgos sean particularmente relevantes para las inmunoterapias dirigidas al cáncer. Esto incluye terapias utilizadas en ciertas leucemias y linfomas, donde se utilizan las propias células T del paciente. Estas células se modifican genéticamente en el laboratorio y luego se reintroducen en el organismo mediante infusión. Las células modificadas, conocidas como células CAR T, están diseñadas para reconocer y atacar específicamente a las células cancerosas.

«Esperamos que nuestros nuevos conocimientos nos ayuden a comprender mejor cómo optimizar las terapias basadas en células T y a esclarecer por qué estos tratamientos a veces fracasan», explicó Gasteiger.