Un nuevo estudio multicéntrico realizado por investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, en colaboración con el Consorcio de Análisis de Tumores Proteómicos Clínicos (CPTAC) y profesionales de todo el mundo, ha descubierto que los genes con los que nacemos, conocidos como variantes genéticas de la línea germinal, desempeñan un papel poderoso y poco apreciado en cómo se desarrolla y se comporta el cáncer.

Publicado en la edición en línea del 14 de abril de Cell , el estudio «La proteogenómica de precisión revela el impacto de las variantes de la línea germinal en todo el cáncer», es el primero en detallar cómo millones de diferencias genéticas heredadas influyen en la actividad de miles de proteínas dentro de los tumores.

Basándose en datos de más de 1.000 pacientes de 10 tipos diferentes de cáncer, la investigación ilustra cómo la composición genética única de una persona puede dar forma a la biología de su cáncer.

Los hallazgos podrían tener importantes implicaciones para el tratamiento futuro del cáncer por parte de los médicos. Si bien los tratamientos actuales se basan principalmente en la composición genética del tumor del paciente, esta investigación sugiere que analizar el ADN hereditario del paciente podría refinar aún más el diagnóstico, la predicción del riesgo y la selección de la terapia.

«Cada persona porta una combinación única de variantes genéticas desde el nacimiento, y estas diferencias heredadas moldean silenciosamente el funcionamiento de nuestras células a lo largo de la vida», afirmó la coautora del estudio, la Dra. Zeynep H. Gümü?, profesora asociada de Genética y Ciencias Genómicas en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí.

«Lo que hemos demostrado es que estas variantes no solo permanecen en segundo plano, sino que pueden desempeñar un papel activo en la formación de los tumores, su evolución e incluso su respuesta al tratamiento. Esto abre nuevas posibilidades para personalizar la atención oncológica, basándose no solo en el tumor en sí, sino también en la composición genética subyacente del paciente», señaló.

Hasta ahora, la mayor parte de la investigación sobre el cáncer se ha centrado en las mutaciones somáticas, es decir, los cambios que ocurren en las células a lo largo de la vida. Sin embargo, las variantes germinales heredadas superan ampliamente a las somáticas, y su impacto en el cáncer sigue siendo poco comprendido, afirman los investigadores.

Para llevar a cabo el estudio, los investigadores emplearon una técnica avanzada conocida como peptidómica de precisión, que les permitió examinar cómo mutaciones hereditarias específicas modulan la estructura, la estabilidad y la función de las proteínas en las células cancerosas. Al mapear más de 330.000 variantes de la línea germinal que codifican proteínas, el equipo descubrió cómo estas diferencias hereditarias pueden alterar la actividad proteica, afectar la expresión génica e incluso determinar la interacción de los tumores con el sistema inmunitario.

«Nuestro estudio revoluciona el panorama al demostrar que los cambios heredados del ADN pueden influir en la expresión de los genes y en la producción y modificación de las proteínas —factores clave del comportamiento del cáncer— en los tumores. De este modo, estas variantes ayudan a explicar algunas de las amplias variaciones que observan los médicos en la aparición, la progresión y la respuesta del cáncer a las terapias en cada paciente», destacó Gümü?.

La investigación refuerza la creciente evidencia de que la atención personalizada del cáncer debe considerar no solo las mutaciones del tumor, sino también los antecedentes genéticos de la persona. Sin embargo, los investigadores advierten que los hallazgos del estudio se basan en datos de una cohorte principalmente de ascendencia europea, y se necesita más investigación para garantizar que estos conocimientos sean aplicables a poblaciones con múltiples ascendencias.

«Este es un gran paso hacia una medicina de precisión que considera al individuo en su totalidad, no solo el cáncer», afirmó Myvizhi Esai Selvan, Ph.D., coautor principal del estudio, quien es instructor de Genética y Genómica en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.

En la evolución del cáncer, el genoma heredado sienta las bases. Ayuda a determinar qué mutaciones son importantes, cuán agresivo podría volverse un tumor y cómo responderá el sistema inmunitario.

El equipo ahora está trabajando en aplicar estos conocimientos en dos áreas principales:

• Inmunoterapia contra el cáncer: En colaboración con los Centros de Monitoreo y Análisis Inmunológico del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, los investigadores están investigando por qué algunos pacientes responden bien a la inmunoterapia mientras que otros no, un área donde las diferencias genéticas heredadas podrían ser la clave.
  
• Predicción del riesgo de cáncer de pulmón: A través del Programa Millón de Descubrimientos en Salud del Monte Sinaí y el Programa Millón de Veteranos, los investigadores están desarrollando modelos computacionales para predecir el riesgo de cáncer de pulmón basándose en el perfil genético hereditario de cada persona. Estas herramientas podrían ayudar a determinar quiénes se beneficiarían más de la detección temprana, mejorando así los resultados mediante la detección temprana.