Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado una nueva estrategia para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de sangre agresivo para el cual el tiempo de supervivencia medio después del diagnóstico sigue siendo de tan solo 8,5 meses.

Aunque la LMA es una enfermedad genéticamente heterogénea, todos sus subtipos comparten una característica común: la alteración de la diferenciación de las células progenitoras mieloides en la médula ósea. Este bloqueo de la diferenciación provoca la acumulación de precursores inmaduros de estas células en la médula ósea y la circulación, lo que finalmente altera los procesos normales de reposición de las células sanguíneas (hematopoyesis) y otras funciones biológicas esenciales.

Los investigadores codirigidos por Yang Shi y Amir Hosseini de Ludwig Oxford, así como Abhinav Dhall en el laboratorio de Shi en la Facultad de Medicina de Harvard y colegas de la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Helsinki, informan en el número actual de Nature sobre una terapia combinada potencialmente nueva que, en estudios preclínicos, trata algunos subtipos de leucemia mieloide aguda desmantelando esa barrera a la diferenciación de dos maneras mecanísticamente distintas.

«La combinación de medicamentos que hemos identificado funciona activando los genes que impulsan la diferenciación celular mientras suprimen los genes que promueven la proliferación celular y el crecimiento del cáncer», dijo Shi.

La incapacidad de los precursores celulares para diferenciarse en células mieloides maduras, una característica definitoria de la LMA, ha apuntado desde hace mucho tiempo a una estrategia para tratar el cáncer: la posibilidad de emplear medicamentos para sortear ese bloqueo del desarrollo.

De hecho, un subtipo de LMA, la leucemia promielocítica aguda (LPA), ya se trata de esta manera mediante un par de fármacos (ácido transretinoico y trióxido de arsénico) que inducen el proceso de diferenciación de las células de LPA. Esta combinación cura aproximadamente el 95 % de los casos de LPA, pero persiste la necesidad apremiante de identificar estrategias similares para el tratamiento de otros pacientes con LMA.

Una forma de sortear el bloqueo de la diferenciación es actuar sobre los programas de expresión génica disfuncionales que impulsan el fenómeno en las células madre leucémicas. Dichos cambios son inducidos por la actividad aberrante de enzimas que modifican químicamente el ADN y su empaquetamiento de histonas para regular la expresión génica.

Una de estas enzimas «epigenéticas», la LSD1 (descubierta en 2004 por Shi y sus colegas, que demostró borrar los grupos metilo adheridos a las histonas) se expresa en niveles elevados en las células de LMA y se sabe que ayuda a mantener las células madre leucémicas.

«Si bien se han desarrollado inhibidores de LSD1 y se ha demostrado que inducen la diferenciación en células madre de LMA, su éxito en estudios clínicos ha sido limitado debido a su toxicidad cuando se usan solos», afirmó Hosseini.

«Para limitar dicha toxicidad, decidimos identificar otros fármacos que pudieran actuar en sinergia con los inhibidores de LSD1 para superar la detención de la diferenciación y suprimir la proliferación de células cancerosas», sostuvo.

Utilizando células leucémicas de ratón, los investigadores analizaron múltiples moléculas en busca de dichas sinergias, y finalmente se decidieron por un inhibidor de la enzima GSK3?/?. El inhibidor de GSK3 ya se está evaluando como fármaco contra el cáncer en ensayos clínicos y es bien tolerado por los pacientes. Al combinarse con una dosis baja del inhibidor de LSD1, el inhibidor de GSK3 indujo la diferenciación en cultivos de laboratorio de múltiples subtipos de LMA y suprimió la proliferación celular.

Hosseini, Shi y sus colegas demostraron que el tratamiento indujo la diferenciación de las células leucémicas, inhibió su proliferación y prolongó la supervivencia de los ratones injertados con células humanas de LMA. Además, sus experimentos indicaron que la combinación de fármacos ataca selectivamente a las células leucémicas (no a las hematopoyéticas sanas), lo que reduce el riesgo de toxicidad en los pacientes.

«También nos alienta la observación de que la expresión genética inducida en las células leucémicas por esta terapia combinada se correlaciona con la observada en las células cancerosas de los pacientes con LMA que viven relativamente más tiempo», dijo Hosseini.

Los investigadores describen los mecanismos moleculares mediante los cuales la terapia combinada reconfigura los programas de expresión genética para suprimir los rasgos similares a las células madre de las células leucémicas que impulsan el cáncer y promover la diferenciación, lo que puede tener importantes implicaciones terapéuticas para otros tipos de cáncer que son impulsados ??por la sobreactivación de la vía de señalización WNT.

«Nuestros hallazgos proporcionan evidencia convincente que respalda la prueba de esta terapia combinada en pacientes con LMA, especialmente porque ambos inhibidores involucrados no solo están disponibles, sino que también han sido desarrollados para uso humano y actualmente se están evaluando en ensayos clínicos», dijo Shi.