Los médicos investigadores de City of Hope han desarrollado una forma de añadir características a las células T para ayudarlas a superar los mecanismos de resistencia a la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR). Su nuevo sistema se describe en un artículo publicado en Nature Biomedical Engineering.

La terapia con células CAR T ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ofrece una opción poderosa para algunos tipos de cáncer de la sangre. Sin embargo, ningún tratamiento es perfecto y algunos pacientes desarrollan resistencia a las terapias con este tipo de células.

«Históricamente, en este campo, las personas han intentado superar las estrategias individuales que utilizan los tumores para evadir las inmunoterapias. Diseñar células T para que resistan múltiples estrategias ha sido un desafío debido a la capacidad limitada de empaquetamiento de ADN de los sistemas de vectores actuales», dijo Scott E. James, MD, Ph.D., profesor clínico adjunto en el Departamento de Hematología y Trasplante de Células Hematopoyéticas de City of Hope y autor principal del artículo.

«Desarrollamos un nuevo método para facilitar la codificación de numerosas características en las células T con el objetivo de superar múltiples mecanismos de escape tumoral al mismo tiempo», señaló.

La terapia con células CAR T aprobada actualmente toma células inmunitarias del torrente sanguíneo de un paciente y las reprograma para que produzcan un CAR que reconoce y se une a una proteína específica, o antígeno, que se encuentra en las células cancerosas. Luego, las células T modificadas se reintroducen en el sistema del paciente, donde destruyen las células tumorales a las que ahora se unen. Sin embargo, pueden surgir problemas, incluida una baja expresión del antígeno objetivo que dificulta que las células T lo «vean».

«El tumor se vuelve prácticamente invisible para las células T», explicó el Dr. James agregando que «una solución ha sido atacar a varios antígenos o moléculas diferentes al mismo tiempo. En general, la mayoría de los enfoques implican atacar a dos antígenos, pero en este proyecto pudimos atacar hasta cuatro utilizando nuestra nueva estrategia».

Pero no es fácil simplemente agregar múltiples CAR a una célula T.

El Dr. James comparó el problema con quedarse sin capacidad de almacenamiento en el computador. Al utilizar un zip o una unidad flash (o en este caso, un sistema o vector de administración de genes adicional), se duplica la capacidad de almacenamiento.

«Existen limitaciones en la cantidad de información genética que podemos introducir en una célula si utilizamos un enfoque de un solo vector», afirmó. «Al utilizar dos vectores y purificar de forma selectiva las células que recibieron ambos vectores, podemos duplicar la cantidad de espacio disponible para codificar nuevos programas celulares», sostuvo.

En colaboración con investigadores de distintas instituciones diseñaron un sistema que utiliza un enfoque de vector dual para duplicar la capacidad de información genética, lo que permite la focalización simultánea de múltiples antígenos.

También permite el uso de receptores de conmutación, que convierten las señales negativas de una célula cancerosa en señales positivas, para reducir el agotamiento de las células T, otro mecanismo de escape del tumor. El enfoque se ha probado con hasta cuatro antígenos y tres receptores de conmutación, y ha demostrado una actividad antitumoral mejorada y células T que proliferan más y viven más tiempo. El sistema, denominado «zip-sorting» por los investigadores, proporciona una metodología potente para construir y comparar nuevas terapias celulares.

«Hemos creado esta plataforma para que los investigadores puedan ahora introducir el doble de información genética en una célula T», afirmó el Dr. James.

«Para demostrar la utilidad de este sistema, hemos diseñado células T con múltiples receptores para que puedan responder a múltiples moléculas diana y resistir la supresión inmunitaria de las células tumorales», explicó.

Si bien hasta ahora el trabajo se ha llevado a cabo en modelos de ratón, la esperanza es optimizar la clasificación zip para investigar el método en células humanas. Por ejemplo, el equipo de investigadores está trabajando en un proyecto para probar un gran número de receptores de conmutación para ver qué combinaciones funcionan mejor.

«Nuestros experimentos de prueba de principio demuestran que las células T pueden diseñarse para superar múltiples mecanismos de resistencia tumoral simultáneamente y esto es muy prometedor para la traducción clínica», dijo el Dr. van den Brink, autor principal del estudio.

Además de utilizar la clasificación zip para agregar CAR y receptores de interruptores, la técnica podría tener otras aplicaciones, como potencialmente agregar factores de transcripción, que pueden hacer que las células T proliferen mejor, o interruptores de seguridad que pueden agotar las células T si se vuelven demasiado activas, dijo el Dr. James.

«Fue sorprendente que pudiéramos incorporar tantas características a una célula T y que aun así mantuviera su actividad en un microambiente tumoral que normalmente sería supresor», dijo el Dr. James.

«Ahora podemos diseñar células que puedan evitar múltiples estrategias de evasión inmunitaria, y hasta ahora había sido un desafío importante diseñar resistencia a todas estas estrategias a la vez, juntas, en la misma célula. Espero ver qué más podemos agregar para mejorar aún más la eficacia a largo plazo de las terapias con células CAR T», concluyó.