Crean modelo que permite predecir cómo los potenciadores regulan los genes asociados a enfermedades humanas

Investigadores del Broad Institute crearon un modelo de actividad por contacto (ABC) pue permite predecir cómo los potenciadores regulan los genes diana en 131 tipos de células y tejidos. El estudio, publicado en la revista Nature, vinculó más de 5,000 señales de estudios de GWAS con casi 2,250 genes en 72 rasgos y enfermedades, incluido el cáncer y las enfermedades cardíacas.

“El desafío ha sido que muchas de estas variantes son difíciles de interpretar”, dijo Jesse Engreitz, ex becario postdoctoral en el Instituto Broad del MIT y Harvard y ahora profesor asistente en la Universidad de Stanford. Las variantes genéticas son aún más difíciles de interpretar cuando se encuentran en regiones del genoma que no codifican proteínas, regiones conocidas como potenciadores. Estos elementos no codificadores modulan la actividad de genes que a menudo se encuentran lejos del potenciador de distinta manera en diferentes tipos de células.

“Ahora tenemos la capacidad de analizar de manera integral muchos tipos de células y, por primera vez, hacer predicciones razonablemente precisas de lo que hacen estos potenciadores y variantes no codificantes”, dijo Engreitz.

Para predecir la regulación que los potenciadores hacen en los genes, los investigadores se basaron en dos factores: la frecuencia con la que un potenciador y el promotor de su gen objetivo entran en contacto y el nivel de actividad del potenciador.

Para probar el modelo ABC, lo aplicaron a 131 muestras que representan diferentes tipos de células, tejidos y líneas celulares, para crear más de 100 mapas que predicen potenciadores y sus posibles objetivos genéticos en cada muestra.

Tras su aplicación, los científicos se dieron cuenta que estos mapas podrían identificar variantes genéticas asociadas a enfermedades humanas. Por ejemplo, las variantes EII identificadas en el Genome-wide Association Studies (GWAS), a menudo se superponían con los potenciadores predichos. Las variantes de riesgos de EII ocurrieron en tipos de células que eran relevantes, como las células inmunes del intestino.

“En la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), las variantes causales se enriquecen en potenciadores predichos en más de 20 veces en tipos de células particulares, como las células dendríticas, y ABC logra una mayor precisión que otros métodos reguladores para conectar variantes no codificantes con genes diana”, sostienen los autores del estudio. Este sugiere un posible mecanismo biológico subyacente a la EII y prepara el terreno para un estudio más a fondo de los elementos reguladores de otras enfermedades.

A partir de esto, el equipo aplicó el modelo a 72 enfermedades y rasgos, y vinculó 5.036 señales GWAS a 2.249 genes, donde 577 células parecían tener funciones en múltiples rasgos o enfermedades a través de variantes en potenciadores que actúan en diferentes tipos de células.

Estos hallazgos sugieren que el modelo ABC puede ayudar a los investigadores a identificar variantes dentro de los potenciadores que podrían ser relevantes para la enfermedad y elegir en qué tipos de células enfocarse al estudiar los mecanismos de la enfermedad.

“Si una variante en la que estamos interesados ??se superpone a un potenciador que se prevé que regule un gen, pero lo hace solo en unos pocos tipos de células, es una gran ayuda para tratar de averiguar cómo esa variante media el riesgo de enfermedad”, sostiene Joseph Nasser, estudiante de posgrado en el Instituto de Tecnología de California y uno de los cinco primeros coautores del estudio.

“Nuestro estudio revela los principios de la regulación del genoma, identifica genes que afectan la EII y proporciona un recurso y una estrategia generalizable para conectar variantes de riesgo de enfermedades comunes con sus funciones moleculares y celulares”, concluyen sus autores.

 

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