La inteligencia artificial podría ser un nuevo modelo para el descubrimiento de fármacos de precisión

En la edición en línea del 12 de julio de 2021 de Nature Communications, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego describen un nuevo enfoque que utiliza el aprendizaje automático para buscar objetivos de enfermedades y luego predice si es probable que un medicamento reciba la aprobación de la FDA.

Los hallazgos del estudio podrían cambiar de manera apreciable la forma en que los investigadores revisan los grandes datos para encontrar información relevante con un beneficio significativo para los pacientes, la industria farmacéutica y los sistemas de atención médica del país.

“Los laboratorios académicos y las empresas farmacéuticas y de biotecnología tienen acceso a cantidades ilimitadas de ‘big data’ y mejores herramientas que nunca para analizar dichos datos. Sin embargo, a pesar de estos increíbles avances en tecnología, las tasas de éxito en el descubrimiento de fármacos son más bajas hoy que en la década de 1970 “, dijo Pradipta Ghosh, MD, autor principal del estudio y profesor en los departamentos de Medicina y Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de UC San Diego.

“Esto se debe principalmente a que los medicamentos que funcionan perfectamente en modelos consanguíneos preclínicos, como los ratones de laboratorio, que son genéticamente o de otra manera idénticos entre sí, no se traducen en pacientes en la clínica, donde cada individuo y su enfermedad es único. Es esta variabilidad en la clínica que se cree que es el talón de Aquiles para cualquier programa de descubrimiento de fármacos”, explicó.

En el nuevo estudio, Ghosh y sus colegas reemplazaron el primer y último paso en el descubrimiento de fármacos preclínicos con dos enfoques novedosos desarrollados dentro del Instituto de Medicina de Redes de UC San Diego (iNetMed), que une varias disciplinas de investigación para desarrollar nuevas soluciones para el avance de las ciencias de la vida y tecnología y mejorar la salud humana.

Los investigadores utilizaron el modelo de enfermedad para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que es un trastorno autoinmune recurrente complejo, multifacético, caracterizado por la inflamación del revestimiento intestinal. Debido a que afecta a todas las edades y reduce la calidad de vida de los pacientes, la EII es un área de enfermedad prioritaria para el descubrimiento de fármacos y es una condición difícil de tratar porque no hay dos pacientes que se comporten de manera similar.

El primer paso, llamado identificación de objetivos, utilizó una metodología de inteligencia artificial (IA) desarrollada por The Center for Precision Computational System Network (PreCSN), el brazo computacional de iNetMed. El enfoque de la IA ayuda a modelar una enfermedad utilizando un mapa de cambios sucesivos en la expresión génica al inicio y durante la progresión de la enfermedad. Lo que distingue a este mapeo de otros modelos existentes es el uso de precisión matemática para reconocer y extraer todas las posibles reglas fundamentales de los patrones de expresión génica, muchas de las cuales se pasan por alto en las metodologías actuales.

Los algoritmos subyacentes garantizan que los patrones de expresión génica identificados sean “invariables” independientemente de las diferentes cohortes de enfermedades. En otras palabras, PreCSN crea un mapa que extrae información que se aplica a todos los pacientes con EII.

“En comparaciones directas, demostramos la superioridad de este enfoque sobre las metodologías existentes para predecir con precisión ‘ganadores’ y ‘perdedores’ en ensayos clínicos”, dijo Ghosh.

El último paso, llamado validación de objetivos en modelos preclínicos, se llevó a cabo en un ensayo clínico de fase ‘0’, el primero de su tipo, utilizando un biobanco vivo de organoides creado a partir de pacientes con EII en el Centro HUMANOID de Excelencia en Investigación (CoRE), el brazo de traslación de iNetMed.

El enfoque de la Fase ‘0’ implica probar la eficacia de los medicamentos identificados utilizando el modelo de IA en modelos organoides de enfermedades humanas: células humanas cultivadas en un entorno 3D que imitan enfermedades fuera del cuerpo. En este caso, un intestino en un plato afectado por IBD.

“El concepto de ensayo de ‘fase 0’ se desarrolló porque la mayoría de los medicamentos fallan en algún punto entre las fases I y III. Antes de proceder con los pacientes en la clínica, la ‘fase 0’ prueba la eficacia en los modelos de enfermedades humanas, donde los compuestos ineficaces pueden rechazarse temprano en el proceso, ahorrando millones de dólares “, dijo Soumita Das, PhD, coautor principal del estudio, director del centro HUMANOID y profesor asociado en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de UC San Diego.

Se tomaron tejidos de biopsia para el estudio durante los procedimientos de colonoscopia en los que participaron pacientes con EII. Esas biopsias se utilizaron como fuente de células madre para desarrollar organoides.

“Hubo dos sorpresas importantes. Primero, vimos que a pesar de estar lejos de las células inmunes en la pared intestinal y los billones de microbios que se encuentran en el revestimiento del intestino, estos organoides de pacientes con EII mostraron las características reveladoras de un intestino permeable con bordes de celda rotos”, dijo Das.

“En segundo lugar, el fármaco identificado por el modelo de IA no solo reparó las barreras rotas, sino que también las protegió contra el ataque de bacterias patógenas que agregamos al modelo intestinal. Estos hallazgos implican que el fármaco podría funcionar tanto en brotes agudos como en para la terapia de mantenimiento para prevenir tales brotes”, señaló.

Los investigadores encontraron que el enfoque computacional tenía un nivel sorprendentemente alto de precisión en diversas cohortes de pacientes con EII y, junto con el enfoque de fase ‘0’, desarrollaron una terapia de primera en su clase para restaurar y proteger la barrera intestinal permeable en la EII.

“Nuestro estudio muestra cómo la probabilidad de éxito en los ensayos clínicos de fase III, para cualquier objetivo, se puede determinar con precisión matemática”, afirmó Debashis Sahoo, PhD, coautor principal del estudio que dirige PreCSN y es profesor asociado en los departamentos. de Pediatría y Ciencias de la Computación en la Facultad de Medicina de UC San Diego y UC San Diego.

“Nuestro enfoque podría proporcionar la potencia predictiva que nos ayudará a comprender cómo progresan las enfermedades, evaluar los posibles beneficios de un fármaco y elaborar estrategias sobre cómo utilizar una combinación de terapias cuando el tratamiento actual está fallando”, comentó el investigador.

Los autores dijeron que los próximos pasos incluyen probar si el fármaco que pasó la prueba de fase humana “0” en un plato puede pasar las pruebas de fase III en la clínica; y si las mismas metodologías pueden usarse con otras enfermedades, que van desde diversos tipos de cánceres y enfermedad de Alzheimer hasta la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

“Nuestro plan tiene el potencial de romper el status quo y ofrecer mejores medicamentos para enfermedades crónicas que aún no tienen buenas soluciones terapéuticas”, dijo Ghosh.

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