Muchas enfermedades neuromusculares tienen una base genética, es decir, son causadas por mutaciones en proteínas que son importantes para la función de los músculos que controlan el movimiento voluntario. La Dra. Arlek González Jamett, investigadora del Centro Interdisciplinario De Neurociencia De Valparaíso (CINV), y académica de la Escuela de Química y Farmacia de la Universidad de Valparaíso (UV), se ha dedicado desde hace años a estudiar una en particular. Se trata de la miopatía centronuclear (MCN), una enfermedad “rara” y heredada (con baja prevalencia en la población, 1 por cada 25 mil nacidos vivos para las miopatías hereditarias).
La Dra. en Neurociencia estudia nuevas dianas terapéuticas para ayudar a retrasar los signos clínicos de este mal, y en el futuro, tratarla con nuevos medicamentos. “Demostramos en modelos pre-clínicos de la MCN que la actina, un componente principal del citoesqueleto de las células musculares, está muy afectada y queremos ver la opción de intervenir y promover el remodelamiento de dicha estructura con potencial terapéutico”, señala. La Dra. González ha comenzado a tratar células musculares aisladas de modelos animales de la MCN con fármacos que potencian el remodelamiento de actina.
Además, asegura que prontamente tratarán a estos animales con la misma farmacología para analizar si se puede retrasar la aparición de la enfermedad y sus signos clínicos. “Podría ser un estudio muy prometedor en la búsqueda de medicamentos que disminuyan los síntomas de una patología que inevitablemente se va a manifestar en los pacientes susceptibles”, declara. Cabe destacar que, en principio, la MCN solo afecta la musculatura esquelética, siendo también progresiva, pero con distintos grados de severidad. “En algunos pacientes se manifiesta suavemente, más que nada con dolor, debilidad muscular y atrofia leve, en cambio en otros, es más agresiva”, señala.
Los grados de gravedad están directamente relacionados con la etapa de la vida en que se manifiestan las señales clínicas. Mientras más temprano, por lo general es más serio, “y puede llegar a ser mortal en el caso de pequeñitos, en que se afectan también las musculaturas respiratorias y cardíacas.”, agrega. En la MCN se altera principalmente la musculatura esquelética distal (brazos y piernas), músculos faciales y oculares. También, comenta, se da mucho el “pie cavo”, una deformación que complica a los pacientes desde pequeños, porque retrasa todos los hitos motores asociados a aprender a caminar, gatear, etc.
Sumado a este estudio, la científica sigue otra línea de investigación que busca entender los mecanismos que causan defectos cognitivos en pacientes con MCN. “La mayoría de los pacientes con MCN presentan en su niñez defectos del aprendizaje que hasta la fecha no han sido explicados. Los resultados de este estudio, que han sido parte de las Tesis de mis estudiantes del Magíster en Neurociencia y de Tecnología Médica de la UV, sugieren cambios morfológicos y funcionales en las neuronas de un modelo animal de MCN”, explica la experta.
En una línea más reciente, la Dra. Gonzalez-Jamett se encuentra colaborando con un fonoaudiólogo y estudiante del Magíster en Ciencias Médicas de la UV, en relación a la musculatura facial oral, puesto que hay pacientes con MCN donde está comprometida la succión y músculos masticatorios, pero los mecanismos causantes no son conocidos. “Él está bastante interesado por su rol en clínica, en llegar a entender los defectos orofaciales en pacientes con MCN.”, cuenta.
Edición genética y Dinamina 2
En general, en los últimos 10 años, los avances en torno a la MCN han sido en etapas preclínicas, al igual que en los estudios de la Dra. González. Y respecto al progreso a nivel mundial, la investigadora expresa que a fines de 2020 “se publicó un trabajo bien interesante donde se utiliza terapia génica para combatir directamente la causa genética de la patología, es decir, las mutaciones en proteínas clave para la función de los músculos afectados”. Y añade que es algo esperanzador, porque en los modelos in vitro y en animales, la edición génica tiene efectos positivos en el corto plazo, “pero todavía está en pañales. Saltar desde la preclínica a los pacientes supone un trabajo largo”, declara.
Hasta ahora lo que también se ha hecho, expresa la científica, es un knock-down, que se refiere a bajar la expresión de una proteína afectada usando una molécula que se denomina RNA interferente. “Básicamente esta molécula obstaculiza la maquinaria que permite que esa proteína defectuosa se produzca, entonces se genera, pero en cantidades significativamente menores. En este sentido, González-Jamett resalta que la causa más probable de MCN son mutaciones en una proteína muy relevante y que se manifiesta en todos los tejidos: la Dinamina-2. Cuando en el contexto de la MCN dinamina-2 funciona mal, provoca defectos importantes en la estructura y función de los músculos.
La investigadora destaca que, en animales, se ha intentado realizar un knock out para esa proteína, es decir, que no la tenga, “pero si la sacamos del genoma haciendo edición, los modelos no son viables, se mueren in utero, en estados embrionarios. Es una proteína muy relevante para la función celular y de distintos tejidos, muscular, nervioso y otros”, especifica González. Y hasta ahora, declara, no se ha podido eliminar por completo como estrategia para tratar o entender alguna condición.
También explica que hay métodos genéticos como el knock-in, donde, en vez de sacar un gen, se introduce uno distinto, que no está normalmente siendo expresado en ese sistema. Se dirige a algún tejido específico, no al sistema completo. “Eso eventualmente podría funcionar, pero en el caso particular de la MCN causada por mutación en Dinamina-2, estas mutaciones son “dominante- negativas”, así es que, aunque introduzcas mil copias de la proteína funcionando perfecto, la que está mutada la “obliga a funcionar mal”. La proteína mutada al mezclarse con las que están funcionando bien, termina alterando todo”, indica. Por lo tanto, la solución no es introducir dinamina-2 silvestre en el organismo, sino bajar lo más posible la expresión de la mutada.
La progresión de las patologías hereditarias
En la mayoría de las miopatías hereditarias, la progresión de la enfermedad es continua, es decir, nunca acaba y los pacientes se van deteriorando cada vez más con el paso de los años. “Las personas tienen signos semejantes que tienen que ver con el poco tono muscular. Normalmente se manifiestan los síntomas en la primera veintena de vida, y a esa edad ya los ves con una atrofia avanzada y una musculatura esquelética tremendamente comprometida”, indica González. Según comenta, podemos estar de pie gracias al tono muscular que nos proporciona el poder de contracción. “En quienes tienen alguna miopatía hereditaria, uno de los signos transversales es la pérdida de tono muscular. Entonces, ya tienen una musculatura más laxa, menos fuerte. Por ejemplo, en bebés cuando se da de forma muy temprana, se les llama floppy babies (bebés flojitos)”, señala.
Según explica la Dra. González la causa por la cual este tipo de patologías siempre progresan, es aún motivo de debate, y ya es raro que no en todos se presente a la misma edad. “A veces dos pacientes tienen la misma mutación en un mismo gen, y a uno lo ves a los 20 años haciendo ejercicio y el otro está casi postrado”, comenta. Y añade que hay mucho asociado también a procesos epi-genéticos a los que está expuesto el paciente. “Son factores que no tienen que ver con la herencia genética, sino en cómo el ambiente afecta esa herencia: cómo te alimentas, los medicamentos a los que has estado expuesto a lo largo de tu vida, contaminantes, etc”.
El principal problema es que no existe tratamiento para frenar su avance. Si hay para disminuir la sintomatología, pero ninguno la detiene, y a los 40-45 años un porcentaje importante de los pacientes con miopatías hereditarias como la MCN están casi en silla de ruedas, según explica la experta. “En esta etapa están bastante imposibilitados de moverse sobre todo con relación a su musculatura esquelética distal, piernas más que nada. Es muy invalidante, ya que les dificulta el desplazamiento voluntario. Y cuándo la afección está muy avanzada puede llegar a comprometer la musculatura respiratoria, lo que afecta la posibilidad de que tengan una vida longeva y de mejor calidad”, dice González.
¿Se pueden prevenir?
Las enfermedades musculares hereditarias no se pueden prevenir, al menos por el momento. “Es un mal heredado. Sin embargo, hay algunos casos donde la mutación es espontánea, o de novo, donde nunca existió en su familia y es la primera generación. Pero lo habitual es que se transmita desde papás, abuelos, tíos”, comenta. La causa genética está ahí, explica la Dra. González. “Quizás algún día, en algunos años más, la tecnología nos permita hacer las ediciones genéticas correspondientes, para que cuando en un paciente se encuentren mutaciones causantes de estas enfermedades éstas puedan eliminarse o “silenciarse” tempranamente evitando que la patología a la que está ligada esa mutación ocurra”, expresa
