Las cepas individuales de levadura Candida albicans en el intestino humano son tan diferentes entre sí como los humanos que las portan, y algunas cepas de C. albicans pueden dañar el intestino de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), según un nuevo estudio de investigadores del Medicina WeillCornell. Los hallazgos sugieren una posible forma de adaptar los tratamientos a pacientes individuales en el futuro.

Los investigadores, que publicaron sus hallazgos el 16 de marzo en Nature, utilizaron una variedad de técnicas para estudiar cepas, o variantes genéticas, de Candida del colon de personas con o sin colitis ulcerosa, un trastorno inflamatorio crónico, recurrente y remitente del colon y recto y una de las principales formas de EII. Descubrieron que ciertas cepas, a las que llaman «muy dañinas», producen una potente toxina llamada candidalisina que daña las células inmunitarias.

«Dichas cepas conservaron sus propiedades ‘altamente dañinas’ cuando se extrajeron del intestino del paciente y desencadenaron inmunidad proinflamatoria cuando se colonizaron en ratones, replicando ciertas características de la enfermedad», dijo el autor principal, el Dr. Iliyan Iliev, profesor asociado de inmunología en medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología y científica en el Instituto Jill Roberts para la Investigación de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal en Weill Cornell Medicine.

La EII afecta aproximadamente a 3,1 millones de personas en los Estados Unidos y puede afectar en gran medida la calidad de vida de los pacientes. Dichos pacientes dependen de un puñado de terapias disponibles, pero es posible que los tratamientos no siempre sean efectivos. El nuevo estudio ha sugerido una razón por la que los esteroides, un tratamiento de uso común, pueden no funcionar: el tratamiento de ratones con el fármaco para suprimir la inflamación intestinal fracasó en presencia de cepas de C. albicans «muy dañinas».

«Nuestros hallazgos sugieren que las cepas de C. albicans no causan inflamación intestinal espontánea en un huésped con inmunidad intacta. Pero se expanden en los intestinos cuando hay inflamación y pueden ser un factor que influya en la respuesta a la terapia en nuestros modelos y quizás en los pacientes», dijo el Dr. Iliev.

La mayoría de los estudios del microbioma humano en individuos sanos y aquellos con EII se han centrado en bacterias y virus, pero investigaciones recientes del Dr. Iliev y otros han iluminado las contribuciones de los hongos a los efectos de los microbios en humanos y ratones. Han descubierto que los hongos intestinales juegan un papel importante en la regulación de la inmunidad en las superficies expuestas al exterior, como los intestinos y los pulmones, debido a sus potentes características inmunoestimulantes. Si bien la comunidad colectiva de hongos en el cuerpo, conocida como micobiota, se ha relacionado con varias enfermedades, incluida la EII, los investigadores no habían entendido previamente los mecanismos por los cuales la micobiota contribuye a la inflamación en el intestino.

En el nuevo estudio, los investigadores encontraron inicialmente que las cepas de Candida, aunque muy diversas en los intestinos de pacientes con y sin colitis, eran en promedio más abundantes en los pacientes con EII. Pero eso no explicaba los resultados de la enfermedad en pacientes individuales. Entonces, los investigadores se propusieron identificar las características de estas cepas que causan daño y cómo se relacionan con pacientes individuales.

Los investigadores observaron que en los pacientes con colitis ulcerosa, la enfermedad grave se asoció con la presencia de cepas de Candida «muy dañinas», que resultaron tener un factor clave en común: todas producen la toxina candidalisina. Los científicos demostraron que la toxina daña las células inmunitarias llamadas macrófagos, lo que provoca una tormenta de la citocina proinflamatoria IL-1?.

Para subrayar este efecto específico de la cepa, los investigadores cultivaron macrófagos en presencia de cepas de Candida y descubrieron que la capacidad de las cepas para inducir IL-1? se correspondía estrechamente con la gravedad de la colitis en los pacientes.

«Nuestro hallazgo muestra que una candidalisina, una toxina dañina para las células, liberada por cepas de C. albicans «altamente dañinas» durante la morfogénesis de las hifas de levadura desencadena respuestas inmunológicas patógenas en el intestino», dijo el primer autor, el Dr. Xin Li.

Los experimentos en ratones delinearon que las cepas «muy dañinas» productoras de candidalisina indujeron la expansión de una población de células T llamadas células Th17 y otras células inmunitarias asociadas con la inflamación, como los neutrófilos.

«Los neutrófilos contribuyen al daño tisular y su acumulación es un sello distintivo de la EII activa. La indicación de que estos procesos podrían ser impulsados ??en parte por una toxina fúngica liberada por cepas de levadura en pacientes específicos podría informar enfoques de tratamiento personalizados», dijo la Dra. Ellen Scherl, gastroenteróloga especialista en Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

De acuerdo con este hallazgo, el bloqueo de la señalización de IL-1? tuvo un efecto dramático en la reducción de los signos de colitis en ratones que albergaban estas cepas altamente proinflamatorias. Los investigadores señalaron que otros estudios recientes han relacionado la EII con la IL-1? de manera general, lo que ha dado lugar a investigaciones en curso sobre fármacos dirigidos a vías relacionadas como posibles terapias para la EII.

«No sabemos si pacientes específicos adquieren cepas específicas durante el curso de la enfermedad o si siempre han estado ahí y se convierten en un problema durante los episodios de enfermedad activa», dijo el Dr. Iliev.

«Sin embargo, nuestros hallazgos destacan un mecanismo por el cual las cepas de hongos comensales pueden volverse contra su huésped y sobrecargar la inflamación», afirmó.

El equipo continúa con los estudios de los mecanismos que impulsan la persistencia de las cepas productoras de candidalisina en el colon inflamado de pacientes específicos con EII, así como las formas de elegir pacientes para la terapia dirigida al micobioma.