Los resultados de un estudio sobre nuevo modelo de ratón pueden ayudar a entender cómo la depresión y el estrés prolongado y severo aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, según una investigación preliminar presentada en el Vascular Discovery de la American Heart Association: From Genes to Medicine Scientific Sessions 2022.
«Investigaciones anteriores han demostrado que los trastornos depresivos graves y la ansiedad debida al estrés prolongado y severo se han asociado a un mayor índice de enfermedades cardiovasculares. El riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares aumenta en proporción a la gravedad de la depresión. Cuando hay tanto un trastorno depresivo mayor como una enfermedad cardiovascular, el pronóstico es peor para ambas condiciones», afirmó el autor principal del estudio, el doctor Özlem Tufanli Kireccibasi.
Los investigadores afirman que el suyo es el primer estudio en el que se utiliza un modelo de ratón de estrés crónico y depresión para investigar si el estrés crónico puede afectar a los medicamentos que reducen el colesterol y cómo lo hace.
Los investigadores examinaron ratones que carecían de un receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLr), necesario para eliminar el colesterol LDL (malo) del organismo. Estos ratones, al igual que las personas que nacen sin el receptor, son propensos a desarrollar acumulaciones de grasa denominadas placas en sus arterias y están sujetos a enfermedades cardiovasculares prematuras y agresivas.
La placa inestable (propensa a romperse) puede romperse y provocar la formación de coágulos que bloquean el flujo sanguíneo, lo que puede provocar un ataque al corazón o un derrame cerebral. Para imitar el desarrollo de la placa grasa en las personas, se alimentó a los ratones con una dieta rica en colesterol durante 24 semanas.
La mitad de los ratones fueron expuestos al estrés social al compartir su espacio vital con otros ratones más grandes y agresivos durante breves periodos de tiempo a lo largo de diez días. Después de cada episodio de estrés, se evaluó a los ratones para ver si evitaban las relaciones sociales y si mostraban comportamientos similares a la depresión o la ansiedad.
Los ratones que mostraban estos comportamientos se clasificaron como susceptibles (deprimidos), y los demás como resistentes (con capacidad de afrontamiento). La otra mitad de los ratones (controles) no fueron expuestos al estrés social.
Tanto los ratones susceptibles (deprimidos) como los de control fueron tratados con una medicación reductora del LDL durante 3 semanas, para imitar el tratamiento del colesterol en humanos. En estudios anteriores se comprobó que cuando los ratones con deficiencia de LDLr son tratados con medicación hipolipemiante, la placa arterial se vuelve menos inflamatoria y más estable.
Tras el tratamiento, se analizaron los cambios en el número de células inflamatorias en la placa, el número de glóbulos blancos inflamatorios (monocitos) que circulaban en la sangre y el número de células de la médula ósea, precursoras de las células inmunitarias que abundan en la placa. Los ratones resistentes fueron evaluados de forma similar, aunque los análisis de este grupo de ratones están en curso.
Los análisis descubrieron que, en comparación con los ratones no expuestos al estrés (el grupo de control), los ratones susceptibles (deprimidos) del grupo expuesto al estrés social tenían un aumento del 50% de las células inmunitarias dentro de la placa de sus arterias.
Además, presentaban el doble de monocitos circulantes, que son precursores de las células inflamatorias, un aumento del 80% en el número de precursores de células inmunitarias en la médula ósea, menos colágeno dentro de la placa en las arterias, que es un indicador de inestabilidad, y una reducción similar de los niveles de lípidos en comparación con la respuesta de los grupos de control a la medicación para reducir el LDL.
«El principal hallazgo es que el estrés repetido y los efectos fisiológicos y conductuales de las interacciones hostiles (la derrota social) parecen impedir que se produzcan todos los cambios beneficiosos en las placas que deberían inducir los medicamentos para reducir los lípidos», apuntó Tufanli Kireccibasi.
Los investigadores también analizaron si las diferencias en la médula ósea de los ratones deprimidos podrían subyacer a las diferencias en el tamaño y las características de la placa. Para comprobarlo, otro grupo de ratones deficientes en LDLr recibió un trasplante de médula ósea procedente de los ratones susceptibles (deprimidos) o del grupo de control. Tras el trasplante de médula ósea, los ratones fueron alimentados con una dieta rica en colesterol durante 24 semanas.
En comparación con los ratones que recibieron médula ósea del grupo de control (sin estrés), los ratones que recibieron médula ósea del grupo susceptible tuvieron un 16% más de aumento de precursores de células inmunitarias en la médula ósea; un aumento del 50% de los monocitos inflamatorios en la sangre; y ningún cambio en el tamaño de la placa, pero sí en su composición, con un 23% más de inflamación dentro de las placas.
«Tomando todos nuestros resultados en conjunto, sugerimos que en situaciones en las que hay estrés crónico, los efectos adversos del colesterol alto pueden ser potenciados, y los beneficios del colesterol bajo son disminuidos. Esto sugiere que el estrés crónico media la reprogramación a nivel genético, llamada cambios epigenéticos, en los precursores de la médula ósea de los monocitos, de modo que cuando las células entran en las placas ya son más inflamatorias», subrayó el investigador.
Este modelo de ratón puede proporcionar una forma de investigar y mejorar el tratamiento de la depresión y el estrés prolongado y, a su vez, mejorar los resultados cardiovasculares.
«Estos hallazgos pueden indicar que es necesario prestar más atención a la salud mental para luchar contra las enfermedades cardiovasculares, especialmente en el caso de las personas con depresión o estrés crónico», señaló.
En las próximas décadas, las nuevas terapias para la aterosclerosis deberán centrarse en alterar las respuestas inmunitarias, inhibir la inflamación y promover las vías de resolución de la placa. Estas terapias tienen un gran potencial para beneficiar a las personas con enfermedades cardiovasculares, y probablemente en particular a las que padecen depresión», añadió Tufanli Kireccibasi.
Los investigadores están recogiendo actualmente muestras de ratones que fueron expuestos al mismo estrés repetido pero que parecían ser resistentes a él. «Llevaremos a cabo los mismos análisis que en este estudio para determinar si es la exposición al estrés o la susceptibilidad al mismo lo que instiga los cambios en la placa que conducen a su disminución o empeoramiento\», anunció.