La terapia con células T CAR es uno de los tratamientos contra el cáncer más prometedores que han surgido en los últimos años. Consiste en extraer las propias células T inmunitarias del paciente y modificarlas para que reconozcan objetivos específicos en la superficie de la célula cancerosa.

Una de las principales limitaciones de este tipo de terapia con células T CAR, llamada terapia autóloga, es que las células se extraen del paciente y deben adaptarse a las necesidades del tratamiento. Esto requiere que los pacientes esperen hasta que sus células se modifiquen para la infusión, un tiempo valioso del que tal vez no dispongan.

Ahora, una investigación realizada en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ha demostrado un nuevo avance que podría hacer posible el uso de células T CAR disponibles en el mercado, proporcionadas por donantes sanos y almacenadas, para que estén listas tan pronto como el paciente las necesite. La investigación identifica una forma de modificar las células T CAR del donante, llamadas células T CAR alogénicas, para que no sean rechazadas por el paciente que las recibe y sigan luchando contra el cáncer.

El nuevo método consiste en dotar a las células T CAR de una proteína llamada Nef. Los investigadores demostraron que la inserción de Nef en las células T CAR de un donante permitió que las células sobrevivieran y mantuvieran su potencia en un modelo murino de cáncer.

«Este podría ser un paso importante hacia la creación de células T CAR alogénicas seguras y eficaces, lo que aumentaría enormemente el número de pacientes que podrían beneficiarse de esta inmunoterapia», afirma el médico científico Karlo Perica, MD, Ph.D., primer autor del estudio.

La investigación, publicada en Nature, se llevó a cabo en el laboratorio del Dr. Michel Sadelain, un pionero de la terapia con células T CAR. 

Utilizando virus para estudiar cómo las células pueden evadir el ataque inmunológico

La investigación se basa en importantes avances técnicos realizados en el laboratorio de Sadelain en los últimos años. Los científicos sabían que los virus tenían una serie de herramientas para evadir o resistir el ataque inmunológico después de entrar en el cuerpo e infectar las células (cuando un virus invade una célula, debe mantenerla viva el tiempo suficiente para que el virus haga copias de sí mismo utilizando la maquinaria de la célula).

«Queríamos saber qué componentes del sistema inmunitario podrían provocar el rechazo de las células CAR T del donante y cómo las diferentes proteínas virales podrían encontrar una forma de evitarlo. Pensamos que estos virus, que han estado invadiendo células durante milenios, tendrían algo que enseñarnos sobre cómo evitar la detección inmunitaria y mantener vivas las células que invaden», afirma el Dr. Perica.

Para identificar la proteína viral que brinda mayor protección, los investigadores emplearon herramientas avanzadas desarrolladas en el laboratorio de Sadelain. Mediante el uso de una herramienta de edición genética llamada CRISPR, pudieron insertar diferentes proteínas virales en una región precisa del genoma de la célula CAR T llamada locus TRAC.

Las células T CAR creadas de esta manera tienen algunas propiedades notables. Mantienen su capacidad de combatir el cáncer durante mucho tiempo. Además, la inserción de una proteína en el locus TRAC reemplaza un receptor que puede hacer que una célula T del donante ataque el tejido del receptor, lo que se conoce como enfermedad de injerto contra huésped.

Los investigadores probaron las diferentes células CAR T en un modelo de ratón que contenía células inmunes humanas, lo que hizo posible ver qué proteína viral equipaba a las células para sobrevivir mejor en este entorno.

Nef ayuda a la supervivencia de las células CAR T

El claro ganador fue una proteína llamada Nef, que es utilizada por el virus del VIH para evadir la detección del sistema inmunológico. Funcionó de dos maneras: primero, redujo una proteína llamada HLA-I en la superficie de las células CAR T. La HLA-I normalmente actúa como una señal de alerta para el sistema inmunológico, indicando que algo anda mal e incitando al ataque; la reducción de la HLA-I ayudó a que la célula pasara desapercibida. Además, Nef ayudó a prevenir una forma de suicidio celular llamada apoptosis en la célula CAR T.

«Esos dos mecanismos combinados demostraron que Nef es especialmente adecuado para crear una potente célula T CAR alogénica», afirma el Dr. Perica.

La esperanza es comenzar a probar estas células CAR T en ensayos clínicos en algún momento. Las células CAR T disponibles comercialmente ya se están probando en MSK para tratar el mieloma múltiple, aunque ese tratamiento requiere medicamentos inmunosupresores como parte de la terapia. Este nuevo avance podría crear células CAR T disponibles comercialmente que no necesitan una supresión inmunológica profunda, que conlleva un mayor riesgo de efectos secundarios como infecciones.

Los beneficios de las células CAR T de donantes

Las células T CAR alogénicas podrían ofrecer ventajas adicionales para combatir el cáncer. Los pacientes con cáncer tienden a ser mayores y a menudo han recibido tratamientos como la quimioterapia que pueden debilitar sus células inmunitarias. Por el contrario, las células T alogénicas podrían proceder de donantes más jóvenes y saludables, lo que hace que las células modificadas tengan más probabilidades de sobrevivir después de la infusión.

«Los múltiples descubrimientos que ha realizado el laboratorio del Dr. Sadelain nos han ayudado a acercarnos al día en que dispongamos de células CAR T para administrarlas a los pacientes sin demora. Eliminar la necesidad de fabricar células CAR T personalizadas haría que el tratamiento estuviera mucho más disponible y fuera más asequible», concluye Perica.