Años antes de que los ovillos de tau aparezcan en los escáneres cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer, una prueba de biomarcadores desarrollada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh puede detectar pequeñas cantidades de la proteína tau propensa a agruparse y sus formas patológicas mal plegadas que ensucian el cerebro, el líquido cefalorraquídeo y potencialmente la sangre, sugiere una nueva investigación publicada hoy en Nature Medicine.

La prueba de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo se correlaciona con la gravedad del deterioro cognitivo, independientemente de otros factores, incluida la deposición de amiloide cerebral, lo que abre las puertas para el diagnóstico y la intervención de la enfermedad en etapa temprana.

Dado que la patología de la beta amiloide suele preceder a las anomalías de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer, la mayoría de los esfuerzos en el campo de los biomarcadores se han centrado en la detección temprana de los cambios de la beta amiloide. Sin embargo, la agrupación de la proteína tau en estructuras bien ordenadas, a las que los patólogos denominan «ovillos neurofibrilares«, es un acontecimiento más definitorio de la enfermedad de Alzheimer, ya que está más fuertemente asociado con los cambios cognitivos observados en las personas afectadas.

«Nuestra prueba identifica etapas muy tempranas de la formación de ovillos de tau, hasta una década antes de que puedan aparecer grumos de tau en una exploración cerebral», dijo el autor principal, Thomas Karikari, Ph.D., profesor adjunto de psiquiatría en Pitt.

«La detección temprana es clave para lograr terapias más exitosas contra la enfermedad de Alzheimer, ya que los ensayos muestran que los pacientes con pocos o ningún ovillo de tau insoluble cuantificable tienen más probabilidades de beneficiarse con nuevos tratamientos que aquellos con un grado significativo de depósitos de tau en el cerebro», comentó.

Dado que muchas personas mayores que tienen placas de beta amiloide en el cerebro nunca desarrollarán síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer durante su vida, el marco de diagnóstico ampliamente adoptado desarrollado por la Asociación de Alzheimer especifica los tres pilares neuropatológicos necesarios para diagnosticar la enfermedad: presencia combinada de patología tau y beta amiloide y neurodegeneración.

En la búsqueda de biomarcadores tempranos y accesibles para la enfermedad de Alzheimer, el trabajo anterior de Karikari demostró que una forma específica del cerebro de tau, llamada BD-tau, se puede medir en la sangre e indicar de manera confiable la presencia de neurodegeneración específica de la enfermedad de Alzheimer. Varios años antes, Karikari demostró que formas específicas de tau fosforilada, p-tau181, p-tau217 y p-tau212, en la sangre pueden predecir la presencia de beta amiloide cerebral sin la necesidad de imágenes cerebrales costosas y que consumen mucho tiempo.

Sin embargo, estas herramientas detectan en gran medida la patología amiloide, por lo que la cuestión de la detección temprana de tau sigue siendo importante. Si bien la PET-tau sigue siendo un predictor confiable y preciso de la carga de tau en el cerebro, la utilidad de la prueba está limitada por la disponibilidad, la baja resolución, el alto costo, la mano de obra y la sensibilidad. En la actualidad, las exploraciones PET-tau pueden captar la señal de los ovillos neurofibrilares solo cuando hay una gran cantidad presente en el cerebro, momento en el cual el grado de patología cerebral se ha vuelto pronunciado y no es fácilmente reversible.

En esta última investigación, utilizando las herramientas de la bioquímica y la biología molecular, Karikari y su equipo identificaron una región central de la proteína tau que es necesaria para la formación de ovillos neurofibrilares. La detección de sitios dentro de esa región central de 111 aminoácidos, una secuencia que denominan tau _258-368 , puede identificar proteínas tau propensas a la agregación y ayudar a iniciar diagnósticos adicionales y un tratamiento temprano. En particular, los dos nuevos sitios de fosforilación, p-tau-262 y p-tau-356, pueden informar con precisión el estado de la agregación de tau en etapa temprana que, con una intervención adecuada, podría revertirse potencialmente.

«La beta amiloide es como una astilla, y la tau como una cerilla. Un gran porcentaje de personas que tienen depósitos de beta amiloide en el cerebro nunca desarrollarán demencia. Pero una vez que los ovillos de tau se encienden en una tomografía cerebral, puede ser demasiado tarde para apagar el fuego y su salud cognitiva puede deteriorarse rápidamente», dijo Karikari.

«La detección temprana de la proteína tau propensa a enredos podría identificar a los individuos con probabilidades de desarrollar un deterioro cognitivo asociado al Alzheimer y podría beneficiarse de terapias de nueva generación», señaló.