Un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina Keck de la USC encontró un fármaco con el potencial de frenar la hiperinflamación dolorosa de la osteoartritis, según los resultados de un estudio en animales.

Los hallazgos, publicados el 22 de marzo en Science Translational Medicine, indican que un compuesto farmacológico, R805/CX-011, puede modular un receptor celular importante en el sistema inmunitario del cuerpo, GP130, que señala cuándo los anticuerpos deben atacar un virus o una infección. Los estudios en modelos animales mostraron que el compuesto del fármaco puede interrumpir la sobreactivación de la inflamación del receptor y aun así controlar el dolor y la rigidez.

«Vimos un efecto profundo en el dolor , la estructura y la función de las articulaciones», dijo Denis Evseenko, MD, Ph.D., profesor de cirugía ortopédica e investigación con células madre y medicina regenerativa en la Escuela de Medicina Keck.

Los efectos positivos del fármaco en ratones y otros modelos animales dan esperanza a los investigadores sobre su potencial en los próximos ensayos con humanos. Este año, el equipo lanzará un ensayo clínico preliminar combinado de seguridad y eficacia (Fases 1 y 2A) de R805/CX-011 para el tratamiento de la osteoartritis en pacientes en colaboración con la start-up Carthronix.

GP130: ¿protector o amotinado?

GP130 en particular recluta glóbulos blancos para lanzar la ofensiva contra la infección. Sin embargo, también convoca a los atacantes en respuesta a pedazos de cartílago rotos de nuestras propias articulaciones, y con efectos nocivos. La consecuencia es la hiperinflamación de las articulaciones, la osteoartritis, que causa dolor crónico debilitante y rigidez en más de 32 millones de adultos estadounidenses, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

«Al tratar de solucionar el problema, el sistema inmunitario causa aún más daño, pero GP130 es un receptor vital. No se puede inhibir, porque es necesario para las células madre sanas, así como para la función cardiovascular e inmunológica», «, dijo Evseenko.

Actualmente, no existe una cura para la osteoartritis. Los médicos pueden recomendar fisioterapia, ejercicio y pérdida de peso para aliviar algunos síntomas, analgésicos de venta libre o incluso cirugía de reemplazo de articulaciones.

Interrumpir la hiperinflamación

La investigación de Evseenko y sus colegas sugiere que bloquear solo una de las muchas cascadas de señalización de GP130, ya sea con un fármaco o con una modificación genética, puede prevenir la respuesta hiperinflamatoria que es el sello distintivo de la osteoartritis.

También hubo señales en los modelos animales de que las intervenciones podrían conducir a la regeneración y curación de tejidos, comentó Evseenko.

El primer paso de los investigadores en el estudio fue demostrar que pueden detener los procesos celulares detrás de la hiperinflamación que se observa en la osteoartritis. Para hacer esto, la Instalación de Modificación del Genoma en el Centro Eli and Edythe Broad CIRM para Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre en la USC modificó genéticamente un ratón, sustituyendo un aminoácido por otro de una manera que evita que se active una cascada de señalización específica de GP130.

El ratón mostró signos de resistencia a la artritis. También mostró capacidades superiores de curación y regeneración en comparación con otros ratones. Por ejemplo, en lugar de curar las heridas de la piel con una cicatriz, el ratón parecía regenerar completamente la piel nueva, incluidos los folículos pilosos, las glándulas y otras subestructuras de la piel.

«Ningún glóbulo blanco se apresuró a la escena y no se produjo hiperinflamación», dijo Evseenko.

A continuación, Evseenko colaboró ??con Mark Hurtig, doctor en medicina veterinaria, y sus colegas del Colegio de Veterinaria de Ontario de la Universidad de Guelph para probar el R805/CX-011 en modelos animales pequeños y grandes de osteoartritis.

El estudio doble ciego imitó un ensayo clínico en humanos. Los investigadores probaron los efectos del fármaco en tres dosis diferentes y luego las compararon con un grupo de control con placebo.

Además de la reducción del dolor articular y el efecto sobre la estructura y la función, los resultados también mostraron un claro «efecto dependiente de la dosis» que es fundamental para la eficacia del fármaco, señaló Evseenko.

Próximos pasos: ensayos de las fases 1 y 2ª

El nuevo fármaco, una versión avanzada de un compuesto RCGD423 descubierto previamente que se dirige a GP130, se probará en un próximo ensayo clínico de fase 1 y 2A. Evseenko, Jay Lieberman, MD, presidente y profesor de cirugía ortopédica en la Escuela de Medicina Keck y coautor del estudio, y el equipo de Carthronix han recibido más de $5 millones del Departamento de Defensa para financiar la investigación, que pruebe las inyecciones de rodilla R805/CX-011 en hasta 70 pacientes.

Actualmente, muchos pacientes con osteoartritis reciben solo fisioterapia y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para controlar la afección. Pero esos remedios a menudo no son suficientes para restaurar la función y eliminar el dolor intenso causado por los osteofitos, diminutas espinas óseas que crecen en las articulaciones crónicamente inflamadas. Como resultado, aproximadamente el 3 % de los pacientes con osteoartritis (alrededor de 1 millón de personas solo en los EE. UU.) se vuelven adictos a los opioides.

Las inyecciones de R805/CX-011 pueden ofrecer una opción menos costosa y menos invasiva que podría administrarse varias veces al año en una clínica ambulatoria. Tiene el potencial de retrasar o incluso reducir la necesidad de una cirugía de reemplazo articular, la única terapia existente aprobada por la FDA para la osteoartritis.

Los investigadores también planean explorar la eficacia de R805/CX-011 para estimular la regeneración de tejidos en una amplia gama de otras afecciones médicas, incluida la fibrosis pulmonar y la pérdida ósea como resultado de la obesidad crónica.