Un nanomaterial recientemente desarrollado que imita el comportamiento de las proteínas podría ser una herramienta eficaz para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. El nanomaterial altera la interacción entre dos proteínas clave en las células cerebrales, con un efecto terapéutico potencialmente poderoso.
Los hallazgos innovadores, publicados recientemente en la revista Advanced Materials, fueron posibles gracias a una colaboración entre científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison e ingenieros de nanomateriales de la Universidad Northwestern.
El trabajo se centra en alterar la interacción entre dos proteínas que se cree que están involucradas en la preparación del escenario para enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La primera proteína se llama Nrf2, un tipo específico de proteína llamada factor de transcripción que activa y desactiva genes dentro de las células.
Una de las funciones importantes de Nrf2 es su efecto antioxidante. Si bien las diferentes enfermedades neurodegenerativas son el resultado de procesos patológicos separados, una característica común entre ellas es el efecto tóxico del estrés oxidativo en las neuronas y otras células nerviosas. Nrf2 combate este estrés tóxico en las células cerebrales, ayudando a prevenir enfermedades.
Jeffrey Johnson, profesor de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Washington en Madison, ha estado estudiando Nrf2 como un objetivo prometedor para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas durante décadas junto con su esposa Delinda Johnson, científica senior de la facultad de farmacia.
En 2022, los Johnson y otro grupo de colaboradores descubrieron que el aumento de la actividad de Nrf2 en un tipo de célula específica del cerebro, el astrocito, ayudaba a proteger las neuronas en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, lo que provocaba una pérdida de memoria significativamente menor.
Si bien esta investigación previa sugirió que aumentar la actividad de Nrf2 podría formar la base de un tratamiento para el Alzheimer, a los científicos les ha resultado difícil apuntar eficazmente a la proteína dentro del cerebro.
“Es difícil hacer llegar medicamentos al cerebro, pero también ha sido muy difícil encontrar fármacos que activen Nrf2 sin muchos efectos no deseados”, dice Jeffrey Johnson.
El nuevo nanomaterial
Conocido como polímero similar a una proteína, o PLP, el material sintético está diseñado para unirse a las proteínas como si fuera una proteína. Este imitador a nanoescala es producto de un equipo dirigido por Nathan Gianneschi, profesor de química en Northwestern y miembro de la facultad del Instituto Internacional de Nanotecnología de la universidad.
Gianneschi ha diseñado múltiples PLP para apuntar a diversas proteínas. Este PLP en particular está estructurado para alterar la interacción entre Nrf2 y otra proteína llamada Keap1. La interacción o vía de las proteínas es un objetivo bien conocido para el tratamiento de muchas afecciones porque Keap1 esencialmente controla cuándo Nrf2 responde y combate el estrés oxidativo. Unidos en condiciones sin estrés, Keap1 libera Nrf2 para realizar su trabajo antioxidante cuando sea necesario.
Jeffrey Johnson dice que inicialmente se mostró algo escéptico sobre el enfoque PLP, dada su falta de familiaridad con él y la dificultad general de apuntar con precisión a las proteínas en las células cerebrales .
“Pero entonces uno de los estudiantes de Nathan vino con él y lo puso en nuestras células, y que me condenen si no funcionó muy bien. Entonces realmente nos sumergimos en ello”, indica.
La investigación resultante demostró que el PLP de Gianneschi era muy eficaz para unirse a Keap1, lo que liberaba a Nrf2 para que se acumulara en los núcleos de las células, amplificando su función antioxidante. Es importante destacar que lo hizo sin causar los efectos no deseados fuera del objetivo que han obstaculizado otras estrategias destinadas a activar mejor Nrf2.
Si bien ese trabajo se realizó en células en cultivo, los Johnson y Gianneschi ahora están dando un paso más en modelos murinos de enfermedades neurodegenerativas. Es una línea de investigación en la que no esperaban participar pero que ahora están entusiasmados de seguir.
“No tenemos experiencia en biomateriales. Entonces, obtener eso de Northwestern y luego avanzar en el aspecto biológico aquí en la Universidad de Washington muestra que este tipo de colaboraciones son realmente importantes”, afirma Delinda Johnson.
